Duloxetina per il trattamento del disturbo dell'articolazione temporo-mandibolare dolorosa

Lo studio clinico proposto valuterà gli effetti analgesici e avversi della duloxetina, un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, rispetto al placebo nei pazienti con disturbo dell'articolazione temporo-mandibolare (TMJD). La duloxetina è approvata come antidepressivo e si è dimostrata efficace nelle condizioni di dolore cronico della fibromialgia e della neuropatia diabetica. La diminuzione del dolore e della disfunzione e il miglioramento della qualità della vita e della soddisfazione globale saranno valutati nell'arco di 6 settimane. La riuscita dimostrazione di un effetto terapeutico può fornire una base per l'uso clinico di duloxetina in pazienti con ATM dolorosa.

Sfondo

L'ATM è una famiglia eterogenea di disturbi muscoloscheletrici associati all'articolazione temporomandibolare, alla regione periauricolare e ai muscoli della testa e del collo. L'ATM è stata identificata come una delle principali cause di dolore cronico non dentale nella regione craniofacciale, seconda solo al mal di testa (NIH Technology Assessment Conference, 1997). Sebbene siano stati condotti pochi studi epidemiologici basati sulla popolazione, gli studi riportano una prevalenza di TMJD fino al 20% nella popolazione adulta (Dworkin et al 1990, Schiffman et al 1990). Dworkin e colleghi hanno condotto una serie di studi sull'ATM utilizzando procedure di esame e di indagine valide e affidabili (Von Korff et al 1988, Dworkin et al 1990, Carlsson e LeResche 1995) e hanno identificato il 12,1% della popolazione sottoposta a test con ATM dolorosa con una donna a rapporto maschile di circa 7:1. Hanno anche scoperto che l'incidenza annuale dello sviluppo di TMJD è di poco superiore al 2% con le femmine che tendono a mostrare un tasso di incidenza più elevato rispetto ai maschi (Von Korff et al 1993). Quindi, l'ATM è comune nella popolazione generale, ma è stato anche riportato che circa il 20% dei pazienti con segni e sintomi precoci di TMJD progredirà verso uno stato di dolore persistente (Schiffman et al 1990).

Diversi studi sull'ATM suggeriscono che i pazienti mostrano uno stato di ipersensibilità del SNC simile a quello riportato nella fibromialgia (Maixner et al 1995, Maixner et al 1998, Sarlani e Greenspan 2003, Sarlani et al 2004) che contribuisce alle previste caratteristiche diffuse del dolore . I fattori genetici che influenzano l'aumento della sensibilità al dolore, i tratti psicologici e le differenze di sesso, e spesso associati allo stress ambientale, possono determinare un fenotipo vulnerabile alle malattie muscoloscheletriche e suscettibile al trattamento farmacologico selettivo.

Oltre al genere femminile, altri due fattori predicono un'elevata incidenza di questi disturbi: una storia di dolore muscoloscheletrico in altri siti del corpo e sintomi di qualità della vita tipicamente associati alla depressione (Von Korff et al 1988, Raphael e Marbach 2001, John et al 2003). I pazienti con diagnosi di fibromialgia presentano spesso una concomitante sintomatologia orofacciale che imita l'ATM (Ta et al 2002, Sarlani e Greenspan 2003, Sarlani et al 2004). Queste osservazioni e scoperte suggeriscono che i farmaci utili per la depressione, che colpiscono i sistemi muscoloscheletrici, ed efficaci nel migliorare la neurotrasmissione monoaminergica centrale, sono i primi candidati per il trattamento dell'ATM. Per questi motivi, ipotizziamo che gli inibitori selettivi noradrenergici o combinati noradrenergici e della ricaptazione della serotonina dovrebbero essere efficaci per l'ATM.

La mancanza di ricerca ha portato a una scarsità di approcci terapeutici basati sull'evidenza per l'ATM (Antczak-Bouckoms 1995, List 2003). Mentre i FANS sono talvolta usati, ci sono poche prove della loro efficacia per l'ATM (Dionne 1997, Gordon et al 1990, 1991) tranne che nel coinvolgimento articolare franco (Ta et al 2004), e la tossicità gastrointestinale e renale ne limita l'uso a lungo termine ( Gabriel et al 1991, Allison et al 1992, Schafer et al 1995, Champion et al 1997) per il trattamento del dolore cronico. L'uso di oppioidi è stato scoraggiato per questa condizione di dolore cronico a causa delle limitazioni dell'uso a lungo termine per questa classe di farmaci (DeNucci et al 1996, Dionne 1997). La terapia farmacologica più promettente per l'ATM fino ad oggi è stata quella degli antidepressivi, ma è importante notare che l'indicazione per il loro uso clinico è stata principalmente estrapolata da altre condizioni di dolore cronico (McQuay et al 1992, Onghena et al 1992). Solo due studi randomizzati controllati hanno esaminato specificamente uno degli antidepressivi triciclici (amitriptilina) per l'ATM (Sharav et all 1987, Rizzatti-Barbosa 2003). L'amitriptilina per l'ATM ha dimostrato un tasso di risposta medio del 40% in questi due studi, ma i suoi effetti avversi portano un'ampia percentuale di pazienti a sospendere il farmaco prima di ottenere sollievo dal dolore (DeNucci et al 1996), con conseguente rapporto rischio/beneficio sfavorevole ( Zitman et al 1990). Nel loro insieme, non ci sono prove sufficienti per adottare uno standard di cura farmacologico per il trattamento dell'ATM.

Duloxetina ha mostrato efficacia per diverse condizioni di dolore cronico (Sultan 2008) inclusa la fibromialgia, e sembra essere più efficace nelle donne rispetto agli uomini (Arnold 2004, 2005). È ben tollerato ed efficace alla dose di 60 mg al giorno ( Sultan 2008). Studi su pazienti con fibromialgia (Arnold 2004, 2005), neuropatia diabetica (Goldstein 2005), lombalgia (Skijaravala 2008) e osteoartrite (Chappell 2008) hanno mostrato un effetto analgesico a questa dose con minori effetti avversi e un minore abbandono tasso rispetto a dosi più elevate. Nello studio proposto, i soggetti randomizzati all'intervento utilizzeranno 60 mg di duloxetina somministrati come 30 mg due volte al giorno dopo un periodo di una settimana di 30 mg al giorno.

Data la prevalenza dell'ATM e la natura controversa delle terapie non farmacologiche come l'alterazione occlusale, i dispositivi intraorali e la chirurgia, esiste la necessità di un trattamento farmacologico efficace ma che eviti gli effetti avversi che ne scoraggiano l'uso a lungo termine. Questo studio fornirà anche una base per future indagini sull'eziologia e la gestione dell'ATM dolorosa.

Scopo/Obiettivo di questo studio? L'ATM rappresenta una malattia muscoloscheletrica prototipica le cui caratteristiche di depressione associata, comorbidità della fibromialgia, prevalenza femminile, aumento della sensibilità del SNC al dolore e probabili differenze genetiche tra gli individui suscettibili, ne fanno un disturbo che probabilmente risponderà al trattamento con duloxetina. L'obiettivo generale è per indagare duloxetina come un potenziale trattamento per il dolore cronico di TMJD. Ipotizziamo che i soggetti trattati con duloxetina sperimenteranno una maggiore analgesia rispetto a quelli trattati con placebo.

Nello specifico:

1. Valutare l'effetto analgesico di 30 mg di duloxetina due volte al giorno rispetto al corrispondente placebo al basale (BL) e al follow-up per un periodo di sei settimane utilizzando la misura dell'esito primario della variazione del dolore spontaneo. 2. Valutare il funzionamento della mascella e il dolore evocato misurato dall'ampiezza del movimento, dal dolore con il movimento della mascella e dalle soglie di pressione del dolore. 3. Valutare la frequenza degli effetti avversi e il loro impatto sulla soddisfazione globale del paziente e sull'aderenza allo studio. 4. Esamina il sonno in relazione al dolore. 5. Valutare la suscettibilità genetica al dolore e la risposta alla duloxetina.

Questi obiettivi e misure di risultato sono elencati in ordine di priorità. Lo studio si basa sulla misura dell'esito primario del dolore spontaneo; altre misure sono esplorative. Lo studio non è predisposto per rilevare differenze di sottogruppi per variabili come sesso, depressione, tipo di diagnosi di ATM o farmaci concomitanti, come descritto più avanti nel Piano di analisi.

Disegno della ricerca: lo studio è uno studio prospettico a gruppi paralleli in doppio cieco, controllato con placebo, di duloxetina rispetto al placebo. I soggetti saranno randomizzati al gruppo di trattamento sperimentale (duloxetina) o al gruppo placebo. Al momento dell'arruolamento saranno assegnati in modo casuale al farmaco in studio o al placebo mediante randomizzazione a blocchi per ordine in un rapporto 1:1. Ai soggetti verrà fornito acetominofene come analgesico di salvataggio da utilizzare se sentono che il loro dolore non è adeguatamente controllato. Gli esaminatori e i soggetti saranno ciechi rispetto all'assegnazione di gruppo.