Duloxetin zur Behandlung schmerzhafter Erkrankungen des Kiefergelenks

Die vorgeschlagene klinische Studie wird die analgetischen und unerwünschten Wirkungen von Duloxetin, einem Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Kiefergelenkserkrankungen (TMJD) bewerten. Duloxetin ist als Antidepressivum zugelassen und hat sich bei den chronischen Schmerzzuständen Fibromyalgie und diabetischer Neuropathie als wirksam erwiesen. Die Abnahme von Schmerzen und Funktionsstörungen sowie die Verbesserung der Lebensqualität und der allgemeinen Zufriedenheit werden über einen Zeitraum von 6 Wochen bewertet. Der erfolgreiche Nachweis einer therapeutischen Wirkung kann eine Grundlage für die klinische Anwendung von Duloxetin bei Patienten mit schmerzhafter TMJD bilden.

Hintergrund

TMJD ist eine heterogene Familie von Muskel-Skelett-Erkrankungen, die mit dem Kiefergelenk, der periaurikulären Region und den Kopf- und Nackenmuskeln assoziiert sind. TMJD wurde als eine der Hauptursachen für chronische nichtzahnärztliche Schmerzen in der kraniofazialen Region identifiziert, die nur von Kopfschmerzen übertroffen wird (NIH Technology Assessment Conference, 1997). Obwohl nur wenige epidemiologische Studien auf Bevölkerungsbasis durchgeführt wurden, berichten Studien über eine Prävalenz von TMJD von bis zu 20 % in der erwachsenen Bevölkerung (Dworkin et al. 1990, Schiffman et al. 1990). Dworkin und Kollegen führten eine Reihe von Studien zu TMJD unter Verwendung gültiger und zuverlässiger Untersuchungs- und Umfrageverfahren durch (Von Korff et al. 1988, Dworkin et al. 1990, Carlsson und LeResche 1995) und identifizierten 12,1 % der Testpopulation mit schmerzhafter TMJD bei einer Frau Männerverhältnis von etwa 7:1. Sie fanden auch heraus, dass die jährliche Inzidenz der Entwicklung von TMJD knapp über 2% liegt, wobei Frauen tendenziell eine höhere Inzidenzrate aufweisen als Männer (Von Korff et al. 1993). Daher ist TMJD in der allgemeinen Bevölkerung weit verbreitet, aber es wurde auch berichtet, dass etwa 20 % der Patienten mit frühen Anzeichen und Symptomen von TMJD zu einem anhaltenden Schmerzzustand fortschreiten (Schiffman et al. 1990).

Mehrere Studien zu TMJD deuten darauf hin, dass Patienten einen Zustand der ZNS-Überempfindlichkeit aufweisen, der dem bei Fibromyalgie berichteten ähnlich ist (Maixner et al. 1995, Maixner et al. 1998, Sarlani und Greenspan 2003, Sarlani et al. 2004), der zu den vorhergesagten weit verbreiteten Eigenschaften des Schmerzes beiträgt . Genetische Faktoren, die sich auf eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit, psychologische Merkmale und Geschlechtsunterschiede auswirken und oft mit Umweltstress gekoppelt sind, können zu einem Phänotyp führen, der anfällig für Muskel-Skelett-Erkrankungen und anfällig für eine selektive pharmakologische Behandlung ist.

Neben dem weiblichen Geschlecht sagen zwei weitere Faktoren eine erhöhte Inzidenz dieser Erkrankungen voraus: muskuloskelettale Schmerzen an anderen Körperstellen in der Vorgeschichte und Lebensqualitätssymptome, die typischerweise mit Depressionen einhergehen (Von Korff et al. 1988, Raphael und Marbach 2001, John et al 2003). Patienten, bei denen Fibromyalgie diagnostiziert wurde, weisen häufig gleichzeitig orofaziale Symptome auf, die TMJD nachahmen (Ta et al. 2002, Sarlani und Greenspan 2003, Sarlani et al. 2004). Diese Beobachtungen und Befunde legen nahe, dass Medikamente, die bei Depressionen nützlich sind, das Bewegungssystem beeinflussen und die zentrale monoaminerge Neurotransmission wirksam verbessern, die besten Kandidaten für die Behandlung von TMJD sind. Aus diesen Gründen nehmen wir an, dass selektive noradrenerge oder kombinierte noradrenerge und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bei TMJD wirksam sein sollten.

Mangelnde Forschung hat zu einem Mangel an evidenzbasierten Behandlungsansätzen für TMJD geführt (Antczak-Bouckoms 1995, List 2003). Obwohl NSAIDs manchmal verwendet werden, gibt es wenig Beweise für ihre Wirksamkeit bei TMJD (Dionne 1997, Gordon et al. 1990, 1991), außer bei offener Gelenkbeteiligung (Ta et al. 2004), und gastrointestinale und renale Toxizität schränken ihre Langzeitanwendung ein ( Gabriel et al. 1991, Allison et al. 1992, Schafer et al. 1995, Champion et al. 1997) zur Behandlung chronischer Schmerzen. Von der Anwendung von Opioiden für diesen chronischen Schmerzzustand wurde aufgrund der Einschränkungen bei der Langzeitanwendung dieser Arzneimittelklasse abgeraten (DeNucci et al. 1996, Dionne 1997). Die vielversprechendste pharmakologische Therapie für TMJD waren bisher Antidepressiva, aber es ist wichtig zu beachten, dass die Indikation für ihre klinische Anwendung hauptsächlich von anderen chronischen Schmerzzuständen extrapoliert wurde (McQuay et al. 1992, Onghena et al. 1992). Nur zwei randomisierte kontrollierte Studien haben eines der trizyklischen Antidepressiva (Amitryptylin) speziell auf TMJD untersucht (Sharav et al. 1987, Rizzatti-Barbosa 2003). Amitryptylin für TMJD zeigte in diesen beiden Studien eine durchschnittliche Ansprechrate von 40 %, aber seine Nebenwirkungen führen dazu, dass ein großer Prozentsatz der Patienten das Medikament absetzt, bevor eine Schmerzlinderung erreicht wird (DeNucci et al. 1996), was zu einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis führt ( Zitmann et al. 1990). Insgesamt gibt es keine ausreichenden Beweise, um einen pharmakologischen Behandlungsstandard für die Behandlung von TMJD zu übernehmen.

Duloxetin hat sich bei mehreren chronischen Schmerzzuständen (Sultan 2008), einschließlich Fibromyalgie, als wirksam erwiesen und scheint bei Frauen wirksamer zu sein als bei Männern (Arnold 2004, 2005). Es ist gut verträglich und wirksam bei einer Dosis von 60 mg täglich (Sultan 2008). Studien an Patienten mit Fibromyalgie (Arnold 2004, 2005), diabetischer Neuropathie (Goldstein 2005), Kreuzschmerzen (Skijaravala 2008) und Osteoarthritis (Chappell 2008) haben bei dieser Dosis eine analgetische Wirkung mit weniger Nebenwirkungen und einem geringeren Ausfall gezeigt Rate als höhere Dosen. In der vorgeschlagenen Studie werden die für die Intervention randomisierten Probanden 60 mg Duloxetin in Form von 30 mg zweimal täglich nach einer einwöchigen Einnahme von 30 mg täglich einnehmen.

Angesichts der Prävalenz von TMJD und der umstrittenen Natur nicht-pharmakologischer Therapien wie okklusaler Veränderungen, intraoraler Geräte und chirurgischer Eingriffe besteht die Notwendigkeit einer pharmakologischen Behandlung, die wirksam ist, aber Nebenwirkungen vermeidet, die von einer langfristigen Anwendung abhalten. Diese Studie wird auch eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen der Ätiologie und des Managements von schmerzhafter TMJD liefern.

Zweck/Ziel dieser Studie? TMJD stellt eine prototypische Muskel-Skelett-Erkrankung dar, deren Merkmale einer assoziierten Depression, Komorbidität von Fibromyalgie, weiblicher Prävalenz, erhöhter ZNS-Schmerzempfindlichkeit und wahrscheinlich genetischen Unterschieden bei anfälligen Personen es zu einer Erkrankung machen, die wahrscheinlich auf eine Duloxetin-Behandlung ansprechen wird. Das übergeordnete Ziel ist um Duloxetin als potenzielle Behandlung für chronische Schmerzen bei TMJD zu untersuchen. Wir gehen davon aus, dass bei Patienten, die Duloxetin erhalten, eine stärkere Analgesie auftritt als bei Patienten, die Placebo erhalten.

Konkret werden wir:

1. Bewertung der analgetischen Wirkung von 30 mg Duloxetin zweimal täglich im Vergleich zu entsprechendem Placebo zu Studienbeginn (BL) und Follow-up über einen Zeitraum von sechs Wochen unter Verwendung des primären Ergebnismaßes der Veränderung der spontanen Schmerzen. 2. Bewerten Sie die Kieferfunktion und den hervorgerufenen Schmerz, gemessen anhand des Bewegungsbereichs, des Schmerzes bei Kieferbewegung und der Schmerzdruckschwellen. 3. Bewerten Sie die Häufigkeit von Nebenwirkungen und deren Auswirkungen auf die allgemeine Patientenzufriedenheit und die Studienadhärenz. 4. Schlaf in Beziehung zu Schmerz untersuchen. 5. Bewerten Sie die genetische Anfälligkeit für Schmerzen und das Ansprechen auf Duloxetin.

Diese Ziele und Ergebniskennzahlen sind in priorisierter Reihenfolge aufgeführt. Die Studie basiert auf dem primären Ergebnismaß spontaner Schmerzen; andere Maßnahmen sind explorativ. Die Studie ist nicht darauf ausgelegt, Subgruppenunterschiede für Variablen wie Geschlecht, Depression, Art der TMJD-Diagnose oder gleichzeitige Medikation zu erkennen, wie später im Analyseplan beschrieben.

Forschungsdesign: Die Studie ist eine doppelblinde, placebokontrollierte, prospektive Parallelgruppenstudie zu Duloxetin versus Placebo. Die Probanden werden randomisiert der Prüfbehandlungsgruppe (Duloxetin) oder der Placebogruppe zugeteilt. Zum Zeitpunkt der Einschreibung werden sie nach dem Zufallsprinzip dem Studienmedikament oder Placebo durch Block-Randomisierung zur Reihenfolge im Verhältnis 1:1 zugewiesen. Den Probanden wird Acetominophen als Notfall-Analgetikum zur Verfügung gestellt, das sie verwenden können, wenn sie das Gefühl haben, dass ihre Schmerzen nicht angemessen kontrolliert werden. Die Prüfer und Probanden sind für die Gruppenzuordnung blind.