Duloxetin til behandling af smertefuld temporomandibulær ledlidelse

Det foreslåede kliniske forsøg vil evaluere de analgetiske og negative virkninger af duloxetin, en serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer, sammenlignet med placebo hos patienter med temporomandibulær ledlidelse (TMJD). Duloxetin er godkendt som et antidepressivt middel og har vist sig effektivt ved kroniske smertetilstande ved fibromyalgi og diabetisk neuropati. Fald i smerter og dysfunktion og forbedring af livskvalitet og global tilfredshed vil blive vurderet over 6 uger. Vellykket påvisning af en terapeutisk effekt kan danne grundlag for klinisk brug af duloxetin hos patienter med smertefuld TMJD.

Baggrund

TMJD er en heterogen familie af muskuloskeletale lidelser forbundet med det temporomandibulære led, det periaurikulære område og musklerne i hoved og nakke. TMJD er blevet identificeret som en væsentlig årsag til ikke-dentale, kroniske smerter i den kraniofaciale region, næst efter hovedpine (NIH Technology Assessment Conference, 1997). Selvom få populationsbaserede epidemiologiske undersøgelser er blevet udført, rapporterer undersøgelser, at prævalensen af ​​TMJD er op til 20 % i den voksne befolkning (Dworkin et al 1990, Schiffman et al 1990). Dworkin og kolleger udførte en række undersøgelser af TMJD ved hjælp af valide og pålidelige undersøgelses- og undersøgelsesprocedurer (Von Korff et al 1988, Dworkin et al 1990, Carlsson og LeResche 1995) og identificerede 12,1 % af testpopulationen med smertefuld TMJD med en kvindelig mandsforhold på ca. 7:1. De fandt også, at den årlige forekomst af udvikling af TMJD var lidt over 2%, hvor kvinder havde en tendens til at vise en højere forekomst end mænd (Von Korff et al. 1993). Derfor er TMJD almindelig i den generelle befolkning, men det er også blevet rapporteret, at omkring 20% ​​af patienter med tidlige tegn og symptomer på TMJD vil udvikle sig til en vedvarende smertetilstand (Schiffman et al. 1990).

Adskillige undersøgelser af TMJD tyder på, at patienter udviser en tilstand af CNS-overfølsomhed svarende til den, der er rapporteret i fibromyalgi (Maixner et al 1995, Maixner et al 1998, Sarlani og Greenspan 2003, Sarlani et al 2004), som bidrager til de forudsagte udbredte karakteristika af smerten . Genetiske faktorer, der påvirker øget smertefølsomhed, psykologiske egenskaber og kønsforskelle, og ofte kombineret med miljøbelastning, kan resultere i en fænotype, der er sårbar over for muskuloskeletale sygdom og modtagelig for selektiv farmakologisk behandling.

Ud over det kvindelige køn forudsiger to andre faktorer en forhøjet forekomst af disse lidelser: en historie med muskuloskeletale smerter på andre kropssteder og livskvalitetssymptomer, der typisk er forbundet med depression (Von Korff et al 1988, Raphael og Marbach 2001, John et al. 2003). Patienter diagnosticeret med fibromyalgi udviser ofte samtidig orofacial symptomatologi, der efterligner TMJD (Ta et al 2002, Sarlani og Greenspan 2003, Sarlani et al 2004). Disse observationer og resultater tyder på, at lægemidler, der er nyttige til depression, påvirker muskuloskeletale systemer og effektive til at forbedre central monoaminerg neurotransmission, er de primære kandidater til behandling af TMJD. Af disse grunde antager vi, at selektive noradrenerge eller kombinerede noradrenerge og serotonin-genoptagelseshæmmere bør være effektive for TMJD.

Mangel på forskning har resulteret i en mangel på evidensbaserede behandlingsmetoder for TMJD (Antczak-Buckoms 1995, List 2003). Mens NSAID'er nogle gange bruges, er der kun lidt beviser for deres effektivitet over for TMJD (Dionne 1997, Gordon et al. 1990, 1991) undtagen ved ærlig ledpåvirkning (Ta et al. 2004), og gastrointestinal og renal toksicitet begrænser deres langtidsbrug ( Gabriel et al 1991, Allison et al 1992, Schafer et al 1995, Champion et al 1997) til behandling af kroniske smerter. Brug af opioider er blevet frarådet til denne kroniske smertetilstand på grund af begrænsningerne ved langvarig brug for denne lægemiddelklasse (DeNucci et al. 1996, Dionne 1997). Den mest lovende farmakologiske behandling for TMJD til dato har været antidepressiva, men det er vigtigt at bemærke, at indikationen for deres kliniske anvendelse primært er blevet ekstrapoleret fra andre kroniske smertetilstande (McQuay et al 1992, Onghena et al 1992). Kun to randomiserede kontrollerede forsøg har undersøgt et af de tricykliske antidepressiva (amitryptylin) for TMJD specifikt (Sharav et alle 1987, Rizzatti-Barbosa 2003). Amitryptylin for TMJD viste en gennemsnitlig responsrate på 40 % i disse to undersøgelser, men dets uønskede virkninger resulterer i, at en stor procentdel af patienterne ophører med lægemidlet, før de opnår smertelindring (DeNucci et al. 1996), hvilket resulterer i et ugunstigt forhold mellem risiko og fordele ( Zitman et al. 1990). Samlet set har der ikke været tilstrækkelig evidens til at vedtage en farmakologisk standard for pleje til behandling af TMJD.

Duloxetin har vist effekt ved adskillige kroniske smertetilstande (Sultan 2008), herunder fibromyalgi, og ser ud til at være mere effektivt hos kvinder end mænd (Arnold 2004, 2005). Det tolereres godt og effektivt ved en dosis på 60 mg dagligt (Sultan 2008). Undersøgelser af patienter med fibromyalgi (Arnold 2004, 2005), diabetisk neuropati (Goldstein 2005), lændesmerter (Skijaravala 2008) og slidgigt (Chappell 2008) har vist en smertestillende effekt ved denne dosis med færre bivirkninger og et lavere drop-out hastighed end højere doser. I den foreslåede undersøgelse vil forsøgspersoner, der er randomiseret til interventionen, bruge 60 mg duloxetin givet som 30 mg to gange dagligt efter en uges periode på 30 mg dagligt.

I betragtning af udbredelsen af ​​TMJD og den kontroversielle karakter af ikke-farmakologiske terapier såsom okklusal ændring, intraorale anordninger og kirurgi, er der behov for farmakologisk behandling, der er effektiv, men som undgår bivirkninger, der modvirker langvarig brug. Denne undersøgelse vil også give grundlag for fremtidige undersøgelser af ætiologien og håndteringen af ​​smertefuld TMJD.

Formål/formål med denne undersøgelse? TMJD repræsenterer en prototypisk muskuloskeletal sygdom, hvis karakteristika af associeret depression, comorbiditet af fibromyalgi, kvindelig prævalens, øget CNS-følsomhed over for smerte og sandsynlige genetiske forskelle blandt modtagelige individer, gør det til en lidelse, der sandsynligvis vil reagere på duloxetinbehandling. Det overordnede mål er at undersøge duloxetin som en potentiel behandling af kroniske smerter ved TMJD. Vi antager, at forsøgspersoner, der får duloxetin, vil opleve større analgesi end dem, der får placebo.

Konkret vil vi:

1. Evaluer den analgetiske effekt af 30 mg duloxetin to gange dagligt sammenlignet med matchende placebo ved baseline (BL), og følg op over en seks ugers periode ved at bruge det primære resultatmål for ændring i spontan smerte. 2. Evaluer kæbefunktion og fremkaldte smerter målt ved bevægelsesområde, smerter med kæbebevægelse og smertetryktærskler. 3. Vurder hyppigheden af ​​uønskede virkninger og deres indvirkning på patientens globale tilfredshed og undersøgelsesadhærens. 4. Undersøg søvn i forhold til smerte. 5. Evaluer genetisk modtagelighed for smerte og respons på duloxetin.

Disse mål og resultatmål er opført i prioriteret rækkefølge. Undersøgelsen er baseret på det primære resultatmål for spontan smerte; andre tiltag er sonderende. Undersøgelsen er ikke drevet til at detektere undergruppeforskelle for variabler som køn, depression, type TMJD-diagnose eller samtidig medicin, som beskrevet senere i analyseplanen.

Forskningsdesign: Undersøgelsen er en dobbeltblind, placebokontrolleret prospektiv undersøgelse af duloxetin versus placebo med parallelle grupper. Forsøgspersoner vil blive randomiseret til undersøgelsesbehandlingsgruppen (duloxetin) eller placebogruppen. På tidspunktet for tilmeldingen vil de blive tilfældigt tildelt til at studere lægemiddel eller placebo ved blokrandomisering til rækkefølge i et 1:1-forhold. Forsøgspersonerne vil blive udleveret acetominophen som et rednings-analgetikum til brug, hvis de føler, at deres smerte ikke er tilstrækkeligt kontrolleret. Censorerne og fagene vil være blinde for gruppeopgaven.