Pilotní studie radiační alogenní buněčné terapie pro progresivní hematologické malignity po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Předměty léčby:

• Pacienti musí dostat alotransplantát (příbuzný nebo nepříbuzný dárce) pro hematologické malignity a musí mít progresi onemocnění se složkou onemocnění v pevné fázi. Vhodné diagnózy budou zahrnovat jakoukoli akutní nebo chronickou leukémii se složkou na pevné fázi, Hodgkinův lymfom, jakýkoli non-Hodgkinův lymfom, včetně lymfomu z plášťových buněk, mnohočetný myelom. Snímky patologie od pacientů před transplantací diagnóz budou přezkoumány oddělením patologie National Cancer Institute (NCI)/Centrum pro výzkum rakoviny (CCR).
• Pacienti musí mít alespoň dvě různá místa onemocnění:
• Alespoň jedno místo musí být v pevné fázi a musí být přístupné ozáření, což je určeno hodnocením radiační onkologie.
• Kromě cíle (cílů) ozařování musí existovat onemocnění, které je oddělené od lokálních účinků záření, které lze hodnotit z hlediska systémové odpovědi na terapii.
• Pacienti musí mít onemocnění, které po minimálně čtyřech týdnech nereagovalo na:
• Důkaz úplného přihojení dárcovských T buněk (větší než 90% chimerismus) cirkulujících T buněk
• Studie zužující se imunosupresivní terapie, včetně studií, které byly přerušeny kvůli rozvoji nebo vzplanutí reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Pacienti musí být ve věku 18 - 75 let.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovno 3 (Karnofsky větší nebo rovno 50 %).
• Očekávaná délka života větší nebo rovna 1 měsíci.

Rameno A

• Pacienti s minimálními až žádnými klinickými známkami akutní GVHD (stupeň 0-I) nebo mírnou chronickou GVHD (skóre GVHD ne více než 1 v ne více než dvou orgánových systémech), když jsou mimo systémovou imunosupresivní léčbu.
• Dostupné zdroje klinického produktu dárcovských lymfocytárních buněk, včetně produktu mobilizovaného kmenovými buňkami.
• Pacienti, jejichž příbuzný dárce alotransplantátu je dostupný, způsobilý a zapsaný v tomto nebo jiném protokolu Národního institutu zdraví (NIH)/Klinického centra (CC), který umožňuje odběr klinického produktu lymfocytárních buněk dárce, a dárci jsou příbuzní prvního stupně s genotypovou identitou na 5-6/6 lokusů lidského leukocytárního antigenu (HLA) (HLA-A, B a DR. Haploidentičtí (méně než 5/6 genotypové identity) příjemci alotransplantátu nebudou vhodní kvůli riziku závažné GVHD s infuzí dárcovských lymfocytů (DLI).
• Pacienti, jejichž příbuzní nebo nepříbuzní dárci alotransplantátu jsou nedostupní nebo nezpůsobilí, ale kteří mají kryokonzervované produkty dárcovských lymfocytárních buněk dostupné pro použití v této studii.

Rameno B

• Pacienti s GVHD v anamnéze. Konkrétně:

  • Pacienti, kteří mají v anamnéze vyřešenou akutní GVHD III. stupně nebo středně těžkou/závažnou chronickou GVHD a kteří již nevyžadují systémovou léčbu k léčbě GVHD.
  • Pacienti, kteří vyžadují pokračující profylaxi steroidy šetřícími činidly, např. cyklosporinem. Vzhledem k obavám, že by sirolimus (rapamycin) mohl interferovat s potenciální účinností radiační alogenní buněčné terapie, musí být pacienti užívající sirolimus v rámci kontroly GVHD dva týdny před zařazením převedeni na jinou látku.
  • Pacienti s GVHD kontrolovaní lokální terapií, např. lokálními steroidy, budesonidem.
  • Pacienti s kontrolovanou akutní GVHD (stupeň I-III) nebo chronickou, středně těžkou/závažnou GVHD na stabilní (nejméně čtyři týdny) nebo snižující se dávce systémové imunosuprese budou způsobilí k zařazení.
• Pacienti, kteří nemají k dispozici dárcovské lymfocyty pro použití v této studii, včetně příjemců nepříbuzných dárcovských aloštěpů.
• Pacienti, jejichž alotransplantát byl od haploidentického (méně než 5/6 genotypové identity) příbuzného dárce.
• Zajištění trvalé plné moci.
• Schopnost dát informovaný souhlas.

Subjekty dárců:

• Dárci jsou stejní jednotlivci, jejichž buňky byly použity jako zdroj pro původní alotransplantaci léčeného subjektu ramene A nebo kontrolního subjektu DLI.
• Věk 18 - 90 let.
• Adekvátní žilní přístup pro periferní aferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro aferézu.
• Dárci musí být negativní na virus lidské imunodeficience (HIV), negativní na povrchový antigen hepatitidy B a negativní na protilátky proti hepatitidě C.

Předměty kontroly DLI:

Kontrolní subjekty DLI budou sloužit jako srovnání pro rameno A a kritéria způsobilosti jsou určena k zařazení subjektů, které jsou podobné, pokud jde o charakteristiky alotransplantace.

• Pacienti musí být ve věku 18–75 let.
• Pacienti, kteří dostali alotransplantaci k léčbě malignity a kteří dostanou nemanipulovanou DLI nebo DLI mobilizovanou kmenovými buňkami k léčbě perzistentního nádoru jako součást jejich léčebného programu podle jiného protokolu Národního institutu zdraví (NIH)/Klinického centra (CC).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 3 (Karnofsky výkonnostní stav větší nebo roven 50 %).
• Očekávaná délka života větší nebo rovna 1 měsíci.
• Pacienti s minimálními až žádnými klinickými známkami akutní GVHD (stupeň 0-I) nebo mírnou chronickou GVHD, když jsou mimo systémovou imunosupresivní léčbu.

• Dostupný zdroj klinického produktu dárcovských lymfocytárních buněk, včetně produktu mobilizovaného kmenovými buňkami.

  • Pacienti, jejichž příbuzný dárce alotransplantátu je dostupný, způsobilý a zapsaný v tomto nebo jiném protokolu NIH/CC, který umožňuje odběr klinického dárcovského lymfocytárního buněčného produktu, a dárci jsou příbuzní prvního stupně s genotypovou identitou na 5-6/6 lidského leukocytového antigenu ( HLA) lokusy (HLA-A, B a DR. Haploidentičtí (méně než 5/6 genotypové identity) příjemci alotransplantátu nebudou vhodní pro shodu se subjekty ramene A.
  • Pacienti, jejichž příbuzní nebo nepříbuzní dárci alotransplantátu jsou nedostupní nebo nezpůsobilí, ale kteří mají kryokonzervované produkty dárcovských lymfocytárních buněk dostupné pro klinické použití v této studii.
• Pacienti musí mít onemocnění, které po minimálně čtyřech týdnech nereagovalo na:
• Důkaz úplného přihojení dárcovských T buněk (větší než 90% chimerismus) cirkulujících T buněk.
• Studie zužující se imunosupresivní terapie, včetně studií, které byly přerušeny kvůli rozvoji nebo vzplanutí GVHD.
• Adekvátní žilní přístup pro periferní aferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro aferézu nebo souhlas s odběrem velkého objemu (70 ccm) krve.
• Povolení od ošetřujícího transplantačního lékaře nebo osoby určené k účasti na studii.
• Schopnost dát informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Předměty léčby:

• Nádorově řízená terapie do dvou týdnů po DLI.
• Pacienti s rychlou progresí onemocnění nebo agresivní histologií nádoru, která podle názoru hlavního zkoušejícího (PI) pravděpodobně bude vyžadovat urgentní léčbu do 60 dnů, aby byla zachována orgánová funkce nebo kvalita života, a existuje dostupná standardní léčba na kterou má pacient rozumnou šanci reagovat.
• Progresivní onemocnění, které podle názoru PI vyžaduje urgentní standardní terapii, např. ohrožená funkce orgánů, přijatelná kvalita života atd.
• Nekontrolovaná GVHD, tj. buď akutní GVHD III. stupně nebo chronická-středně těžká/závažná GVHD, která nereagovala na současnou dávku systémové terapie nebo jakoukoli anamnézu akutní GVHD refrakterní na steroidy, akutní GVHD stupně IV nebo chronicky těžké GVHD.
• Aktivní infekce, která nereaguje na antimikrobiální léčbu.
• Aktivní psychiatrická porucha, která může ohrozit soulad s transplantačním protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas (jak stanoví hlavní zkoušející a/nebo jí pověřená osoba).
• Těhotné nebo kojící. Subjekty ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Účinky imunosupresivních léků, které by mohly být vyžadovány k léčbě GHVD, budou pravděpodobně škodlivé pro plod. Účinky na mateřské mléko jsou také neznámé a mohou být škodlivé pro kojence.
• Absolutní počet neutrofilů méně než 500 buněk/mikrol. Podle uvážení PI mohou být zařazeni pacienti s náhradou kostní dřeně nádorem, protože pravděpodobnou etiologií absolutního počtu neutrofilů je méně než 500 buněk/mikrol.
• Aby se zabránilo zpoždění potenciálně stabilizující paliativní terapie, následující podmínky vyloučí způsobilost: neléčené aktivní leptomeningeální postižení malignit, neléčené mozkové metastázy a další orgánově ohrožující onemocnění, u kterých jsou možnosti paliativní léčby s rozumnou pravděpodobností účinnosti (15 % nebo vyšší ) jsou dostupné. Pacienti s těmito stavy, u kterých byly vyzkoušeny dostupné paliativní možnosti nebo u nichž byly považovány za nepřijatelné, ale kteří jinak splňují kritéria způsobilosti, mohou být podle uvážení PI zváženi pro zařazení.

Subjekty dárců:

• Psychiatrická porucha v anamnéze, kterou PI určí, by mohla ohrozit dodržování transplantačního protokolu nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas.
• Hypertenze, která není kontrolována léky, mrtvice v anamnéze nebo závažné srdeční onemocnění (dárci se symptomatickou anginou pectoris budou vyloučeni). Dárci s anamnézou bypassu koronární tepny nebo angioplastiky, kteří jsou bez příznaků, podstoupí kardiologické vyšetření a budou zvažováni případ od případu.
• Předchozí malignita v anamnéze. Nicméně pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii a neměli žádné známky tohoto onemocnění po dobu alespoň 5 let, mohou být zváženi pro dárcovství lymfocytů případ od případu.
• Anémie (hemoglobin (Hb) nižší než 11 g/dl) nebo trombocytopenie (počet krevních destiček nižší než 100 000 na ml). Potenciální dárci s hladinami Hb nižšími než 11 g/dl způsobenými nedostatkem železa však budou způsobilí, pokud je u dárce zahájena léčba náhradou železa a případ je individuálně schválen NIH Department of Transfusion Medicine (DTM).
• Těhotenství. Dárce Subjekty ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce až do dokončení aferézy. Není známo, zda jsou účinky aferézy pro plod bezpečné.

Předměty kontroly DLI:

• Nádorově řízená terapie do dvou týdnů po DLI.
• Nekontrolované GVHD
• Těhotné nebo kojící. Subjekty ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce až do dokončení aferézy. Není známo, zda jsou účinky aferézy pro plod bezpečné.
• Psychiatrická porucha v anamnéze, o které PI určí, že by mohla ohrozit dodržování protokolu nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas.
• Hypertenze, která není kontrolována léky, anamnéza cévní mozkové příhody nebo závažné srdeční onemocnění (jedinci se symptomatickou anginou pectoris budou vyloučeni).