Badanie pilotażowe wzmocnionej promieniowaniem allogenicznej terapii komórkowej w przypadku postępującego nowotworu hematologicznego po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Przedmioty leczenia:

• Pacjenci muszą otrzymać allotransplant (od spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy) z powodu nowotworów hematologicznych i mieć progresję choroby ze składnikiem choroby w fazie stałej. Kwalifikujące się diagnozy będą obejmować każdą ostrą lub przewlekłą białaczkę z komponentą fazy stałej, chłoniaka Hodgkina, dowolnego chłoniaka nieziarniczego, w tym chłoniaka z komórek płaszcza, szpiczaka mnogiego. Szkiełka patologiczne pobrane od pacjentów z diagnozami przed przeszczepem zostaną zweryfikowane przez Departament Patologii National Cancer Institute (NCI)/Centrum Badań nad Rakiem (CCR).
• Pacjenci muszą mieć co najmniej dwa różne miejsca choroby:
• Co najmniej jedno miejsce musi znajdować się w fazie stałej i być podatne na napromieniowanie, zgodnie z oceną Radiation Oncology.
• Oprócz celu (celów) napromieniowania musi istnieć choroba, która jest odrębna od lokalnych skutków napromieniowania, którą można ocenić pod kątem ogólnoustrojowej odpowiedzi na terapię.
• Pacjenci muszą mieć chorobę, która nie zareagowała po co najmniej czterech tygodniach na:
• Dowód na całkowite wszczepienie limfocytów T dawcy (powyżej 90% chimeryzmu) krążących limfocytów T
• Próba zmniejszania dawki leczenia immunosupresyjnego, w tym badania przerwane z powodu rozwoju lub zaostrzenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Pacjenci muszą mieć od 18 do 75 lat.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 3 (Karnofsky większy lub równy 50%).
• Oczekiwana długość życia większa lub równa 1 miesiąc.

Ramię A

• Pacjenci z minimalnymi lub żadnymi klinicznymi objawami ostrej GVHD (stopień 0-I) lub łagodnej-przewlekłej GVHD (wynik GVHD nie więcej niż 1 w nie więcej niż dwóch układach narządów) w okresie bez ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej.
• Dostępne źródło klinicznego produktu z limfocytów dawcy, w tym produktu mobilizowanego z komórek macierzystych.
• Pacjenci, których spokrewniony dawca alloprzeszczepu jest dostępny, kwalifikuje się i jest zarejestrowany w tym lub innym protokole National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC), który umożliwia pobranie produktu klinicznego z limfocytów dawcy, a dawcy są krewnymi pierwszego stopnia o tożsamości genotypowej w 5-6/6 loci ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) (HLA-A, B i DR. Haploidentyczni (mniej niż 5/6 tożsamości genotypowej) biorcy alloprzeszczepów nie będą kwalifikować się ze względu na ryzyko ciężkiej GVHD z infuzją limfocytów dawcy (DLI).
• Pacjenci, których spokrewnieni lub niespokrewnieni dawcy allotransplantacji są niedostępni lub nie kwalifikują się, ale którzy mają dostępne w tym badaniu produkty z limfocytów dawcy poddane kriokonserwacji.

Ramię B

• Pacjenci z historią GVHD. Konkretnie:

  • Pacjenci, u których w przeszłości rozwinęła się ostra GVHD stopnia III lub umiarkowana/ciężka przewlekła GVHD i którzy nie wymagają już leczenia ogólnoustrojowego w celu leczenia GVHD.
  • Pacjenci, którzy wymagają ciągłej profilaktyki lekami oszczędzającymi steroidy, np. cyklosporyną. Ze względu na obawy, że syrolimus (rapamycyna) może wpływać na potencjalną skuteczność allogenicznej terapii komórkowej wzmacnianej promieniowaniem, pacjentów otrzymujących syrolimus w ramach kontroli GVHD należy zmienić na inny środek na dwa tygodnie przed włączeniem.
  • Pacjenci z GVHD kontrolowaną za pomocą terapii miejscowej, np. miejscowych sterydów, budezonidu.
  • Pacjenci z kontrolowaną ostrą GVHD (stopień I-III) lub przewlekłą, umiarkowaną/ciężką GVHD otrzymującą stabilną (co najmniej cztery tygodnie) lub zmniejszającą się dawkę układowej immunosupresji będą kwalifikować się do włączenia do badania.
• Pacjenci, którzy nie mają limfocytów dawcy dostępnych do wykorzystania w tym badaniu, w tym biorcy alloprzeszczepów niespokrewnionych dawców.
• Pacjenci, u których alloprzeszczep pochodził od dawcy spokrewnionego z haploidentycznymi (poniżej 5/6 tożsamości genotypowej).
• Postanowienie o trwałym pełnomocnictwie.
• Umiejętność wyrażenia świadomej zgody.

Podmioty darczyńców:

• Dawcami są te same osoby, których komórki wykorzystano jako źródło pierwotnego przeszczepu allotransplantowego u zapisywanego podmiotu leczonego ramienia A lub podmiotu kontrolnego DLI.
• Wiek 18 - 90 lat.
• Odpowiedni dostęp żylny do aferezy obwodowej lub zgoda na zastosowanie tymczasowego centralnego cewnika żylnego do aferezy.
• Dawcy muszą być ujemni w stosunku do ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mieć ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.

Podmioty kontroli DLI:

Pacjenci kontrolni DLI będą służyć jako porównanie dla Grupy A, a kryteria kwalifikacyjne mają na celu włączenie pacjentów, którzy są podobni pod względem charakterystyki alloprzeszczepu.

• Pacjenci muszą być w wieku 18-75 lat.
• Pacjenci, którzy otrzymali alloprzeszczep w celu leczenia nowotworu złośliwego i którzy mają otrzymać niemanipulowaną lub mobilizowaną komórkami macierzystymi DLI w celu leczenia uporczywego guza w ramach programu leczenia według innego protokołu National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 3 (stan sprawności Karnofsky'ego większy lub równy 50%).
• Oczekiwana długość życia większa lub równa 1 miesiąc.
• Pacjenci z minimalnymi objawami klinicznymi ostrej GVHD (stopień 0-I) lub z łagodną przewlekłą GVHD lub z jej brakiem lub z minimalnymi objawami klinicznymi bez ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej.

• Dostępne źródło klinicznego produktu z limfocytów dawcy, w tym produktu mobilizowanego z komórek macierzystych.

  • Pacjenci, których spokrewniony dawca alloprzeszczepu jest dostępny, kwalifikuje się i został włączony do tego lub innego protokołu NIH/CC, który umożliwia pobranie produktu klinicznego z limfocytów dawcy, a dawcy są krewnymi pierwszego stopnia o tożsamości genotypowej na poziomie 5-6/6 antygenu ludzkich leukocytów ( HLA) loci (HLA-A, B i DR. Haploidentyczni (poniżej 5/6 tożsamości genotypowej) biorcy alloprzeszczepów nie będą kwalifikować się, aby zachować spójność z podmiotami Grupy A.
  • Pacjenci, których spokrewnieni lub niespokrewnieni dawcy allotransplantacji są niedostępni lub nie kwalifikują się, ale którzy mają dostępne do użytku klinicznego w tym badaniu produkty z limfocytów dawcy poddane kriokonserwacji.
• Pacjenci muszą mieć chorobę, która nie zareagowała po co najmniej czterech tygodniach na:
• Dowód na całkowite wszczepienie limfocytów T dawcy (ponad 90% chimeryzmu) krążących limfocytów T.
• Próba zwężania terapii immunosupresyjnej, w tym próby przerwane z powodu rozwoju lub zaostrzenia GVHD.
• Odpowiedni dostęp żylny do aferezy obwodowej lub zgoda na użycie tymczasowego centralnego cewnika żylnego do aferezy lub zgoda na pobranie dużej objętości (70 cm3) krwi.
• Pozwolenie od swojego lekarza prowadzącego transplantologa lub wyznaczonej osoby na udział w badaniu.
• Umiejętność wyrażenia świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Przedmioty leczenia:

• Terapia ukierunkowana na nowotwór w ciągu dwóch tygodni od DLI.
• Pacjenci z szybką progresją choroby lub agresywną histologią guza, którzy w opinii głównego badacza (PI) mogą wymagać pilnej terapii w ciągu 60 dni w celu zachowania funkcji narządu lub jakości życia, a dostępna jest standardowa terapia na które pacjent ma uzasadnione szanse odpowiedzi.
• Postępująca choroba, która w opinii PI wymaga pilnej standardowej terapii, np. zagrożona czynność narządów, akceptowalna jakość życia itp.
• Niekontrolowana GVHD, tj. ostra GVHD stopnia III lub przewlekła-umiarkowana/ciężka GVHD, która nie zareagowała na aktualną dawkę terapii ogólnoustrojowej lub jakakolwiek ostra GVHD oporna na steroidy, ostra GVHD stopnia IV lub przewlekła-ciężka GVHD.
• Aktywna infekcja, która nie reaguje na leczenie przeciwdrobnoustrojowe.
• Czynne zaburzenie psychiczne, które może zagrozić przestrzeganiu protokołu przeszczepu lub które nie pozwala na odpowiednią świadomą zgodę (zgodnie z ustaleniami głównego badacza i/lub wyznaczonej przez niego osoby).
• Ciąża lub karmienie piersią. Osoby w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Skutki leków immunosupresyjnych, które mogą być wymagane w leczeniu GHVD, mogą być szkodliwe dla płodu. Wpływ na mleko matki jest również nieznany i może być szkodliwy dla niemowlęcia.
• Bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mikrol. Według uznania PI, pacjenci z zastąpieniem szpiku przez guz jako prawdopodobną etiologię bezwzględnej liczby neutrofilów poniżej 500 komórek/mikrol mogą kwalifikować się do włączenia do badania.
• Aby zapobiec opóźnieniu potencjalnie stabilizującej terapii paliatywnej, następujące warunki wykluczają kwalifikację: nieleczone czynne zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych z nowotworem złośliwym, nieleczone przerzuty do mózgu i inne choroby zagrażające narządom, w których opcje leczenia paliatywnego z rozsądnym prawdopodobieństwem skuteczności (15% lub więcej) ) są dostępne. Pacjenci z tymi schorzeniami, dla których wypróbowano dostępne opcje paliatywne lub uznano je za niedopuszczalne, ale którzy poza tym spełniają kryteria kwalifikacyjne, mogą, według uznania PI, zostać włączeni do badania.

Podmioty darczyńców:

• Historia zaburzenia psychicznego, które według PI może zagrozić przestrzeganiu protokołu przeszczepu lub które nie pozwala na odpowiednią świadomą zgodę.
• Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane lekami, przebyty udar mózgu lub ciężka choroba serca (dawcy z objawową dusznicą bolesną zostaną wykluczeni). Dawcy z historią wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych lub angioplastyki, u których nie występują objawy, zostaną poddani ocenie kardiologicznej i będą rozpatrywani indywidualnie dla każdego przypadku.
• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego. Jednak osoby, które przeżyły raka, które przeszły potencjalnie leczniczą terapię i nie miały dowodów na tę chorobę przez co najmniej 5 lat, mogą być rozważane jako dawca limfocytów na zasadzie indywidualnej.
• Niedokrwistość (hemoglobina (Hb) poniżej 11 gm/dl) lub małopłytkowość (płytki krwi poniżej 100 000 na ml). Jednak potencjalni dawcy z poziomem Hb poniżej 11 gm/dl, który jest spowodowany niedoborem żelaza, będą się kwalifikować, o ile dawca rozpocznie terapię zastępczą żelazem, a przypadek zostanie indywidualnie zatwierdzony przez Departament Medycyny Transfuzyjnej (DTM) NIH.
• Ciąża. Dawcy Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji do czasu zakończenia aferezy. Nie wiadomo, czy afereza jest bezpieczna dla płodu.

Podmioty kontroli DLI:

• Terapia ukierunkowana na nowotwór w ciągu dwóch tygodni od DLI.
• Niekontrolowana GVHD
• Ciąża lub karmienie piersią. Osoby w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji do czasu zakończenia aferezy. Nie wiadomo, czy afereza jest bezpieczna dla płodu.
• Historia zaburzenia psychicznego, które według PI może zagrozić przestrzeganiu protokołu lub które nie pozwala na odpowiednią świadomą zgodę.
• Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane lekami, udar mózgu w wywiadzie lub ciężka choroba serca (osoby z objawową dusznicą bolesną zostaną wykluczone).