Pilotstudie zur strahlenverstärkten allogenen Zelltherapie bei progressiver hämatologischer Malignität nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Behandlungsthemen:

• Die Patienten müssen ein Allotransplantat (von einem verwandten oder nicht verwandten Spender) wegen hämatologischer Malignome erhalten haben und eine Krankheitsprogression mit einer Komponente einer Solid-Phase-Erkrankung aufweisen. In Frage kommende Diagnosen umfassen jede akute oder chronische Leukämie mit einer Festphasenkomponente, Hodgkin-Lymphom, jedes Non-Hodgkin-Lymphom, einschließlich Mantelzell-Lymphom, multiples Myelom. Pathologische Objektträger von Patienten vor der Transplantation werden von der Abteilung für Pathologie des National Cancer Institute (NCI)/Center for Cancer Research (CCR) überprüft.
• Die Patienten müssen mindestens zwei unterschiedliche Krankheitsherde haben:
• Mindestens eine Stelle muss sich in fester Phase befinden und für eine Bestrahlung zugänglich sein, was durch die Bewertung der Radiation Oncology bestimmt wird.
• Zusätzlich zu dem/den Ziel(en) der Bestrahlung muss es eine Krankheit geben, die von den lokalen Wirkungen der Bestrahlung getrennt ist, die hinsichtlich des systemischen Ansprechens auf die Therapie bewertet werden können.
• Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die nach mindestens vier Wochen nicht angesprochen hat auf:
• Nachweis einer vollständigen Transplantation von Spender-T-Zellen (mehr als 90 % Chimärismus) der zirkulierenden T-Zellen
• Eine Studie mit ausschleichender immunsuppressiver Therapie, einschließlich Studien, die aufgrund der Entwicklung oder des Aufflackerns einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) abgebrochen wurden
• Die Patienten müssen zwischen 18 und 75 Jahre alt sein.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 3 (Karnofsky größer oder gleich 50 %).
• Lebenserwartung größer oder gleich 1 Monat.

Arm A

• Patienten mit minimalen bis keinen klinischen Anzeichen einer akuten GVHD (Grad 0-I) oder einer leichten chronischen GVHD (GVHD-Score von nicht mehr als 1 in nicht mehr als zwei Organsystemen) während einer systemischen immunsuppressiven Therapie.
• Verfügbare Quelle für klinisches Spender-Lymphozytenzellprodukt, einschließlich Stammzellen-mobilisiertes Produkt.
• Patienten, deren verwandter Allotransplantat-Spender verfügbar, geeignet und in diesem oder einem anderen National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC)-Protokoll eingeschrieben ist, das die Entnahme eines klinischen Spender-Lymphozytenzellprodukts erlaubt, und Spender sind Verwandte ersten Grades mit genotypischer Identität an 5-6/6 Human-Leukozyten-Antigen(HLA)-Loci (HLA-A, B und DR. Haploidentische (weniger als 5/6 genotypische Identität) Allotransplantat-Empfänger sind aufgrund des Risikos einer schweren GVHD mit Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) nicht geeignet.
• Patienten, deren verwandte oder nicht verwandte Allotransplantatspender nicht verfügbar oder nicht geeignet sind, denen jedoch kryokonservierte Spender-Lymphozytenzellprodukte zur Verwendung in dieser Studie zur Verfügung stehen.

Arm B

• Patienten mit GVHD in der Vorgeschichte. Speziell:

  • Patienten, die in der Vorgeschichte eine abgeklungene akute GVHD Grad III oder eine mittelschwere/schwere chronische GVHD hatten und die keine systemische Therapie zur Behandlung von GVHD mehr benötigen.
  • Patienten, die eine fortgesetzte Prophylaxe mit Steroid-sparenden Mitteln, z. B. Cyclosporin, benötigen. Aufgrund von Bedenken, dass Sirolimus (Rapamycin) die potenzielle Wirksamkeit einer strahlenverstärkten allogenen Zelltherapie beeinträchtigen könnte, müssen Patienten, die Sirolimus als Teil der GVHD-Kontrolle erhalten, zwei Wochen vor der Aufnahme auf ein anderes Mittel umgestellt werden.
  • Patienten mit GvHD, die mit lokaler Therapie kontrolliert werden, z. B. topische Steroide, Budesonid.
  • Patienten mit kontrollierter akuter GVHD (Grad I-III) oder chronisch-mittelschwerer/schwerer GVHD mit einer stabilen (mindestens vier Wochen) oder abnehmenden Dosis einer systemischen Immunsuppression kommen für die Aufnahme in Frage.
• Patienten, die keine Spender-Lymphozyten zur Verwendung in dieser Studie zur Verfügung haben, einschließlich Empfänger von nicht verwandten Spender-Allotransplantaten.
• Patienten, deren Allotransplantat von einem haploidentischen (weniger als 5/6 genotypische Identität) verwandten Spender stammte.
• Bereitstellung einer dauerhaften Vollmacht.
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.

Spenderthemen:

• Die Spender sind die gleichen Personen, deren Zellen als Quelle für das ursprüngliche Allotransplantat des Behandlungssubjekts des Arms A oder der DLI-Kontrollsubjekte verwendet wurden.
• Alter 18 - 90.
• Angemessener venöser Zugang für die periphere Apherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralen Venenkatheters für die Apherese.
• Spender müssen humanes Immunschwächevirus (HIV) negativ, Hepatitis B-Oberflächenantigen-negativ und Hepatitis C-Antikörper-negativ sein.

DLI-Kontrollsubjekte:

Die DLI-Kontrollsubjekte dienen als Vergleich für Arm A, und die Eignungskriterien sollen Probanden aufnehmen, die in Bezug auf Allotransplantationsmerkmale ähnlich sind.

• Die Patienten müssen zwischen 18 und 75 Jahre alt sein.
• Patienten, die ein Allotransplantat zur Behandlung von Malignität erhalten haben und die im Rahmen ihres Behandlungsprogramms nach einem anderen National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC)-Protokoll ein nicht manipuliertes oder stammzellmobilisiertes DLI zur Behandlung eines persistierenden Tumors erhalten werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von kleiner oder gleich 3 (Karnofsky-Leistungsstatus von größer oder gleich 50 %).
• Lebenserwartung größer oder gleich 1 Monat.
• Patienten mit minimalen bis keinen klinischen Anzeichen einer akuten GVHD (Grad 0-I) oder einer leichten chronischen GVHD während einer systemischen immunsuppressiven Therapie.

• Verfügbare Quelle für klinisches Spender-Lymphozytenzellprodukt, einschließlich eines Stammzellen-mobilisierten Produkts.

  • Patienten, deren verwandter Allotransplantat-Spender verfügbar, geeignet und in dieses oder ein anderes NIH/CC-Protokoll aufgenommen ist, das die Entnahme eines klinischen Spender-Lymphozytenzellprodukts erlaubt, und Spender sind Verwandte ersten Grades mit genotypischer Identität bei 5-6/6 humanem Leukozyten-Antigen ( HLA)-Loci (HLA-A, B und DR. Haploidentische (weniger als 5/6 genotypische Identität) Allotransplantat-Empfänger sind aus Gründen der Übereinstimmung mit Arm-A-Probanden nicht geeignet.
  • Patienten, deren verwandte oder nicht verwandte Allotransplantatspender nicht verfügbar oder nicht geeignet sind, denen jedoch kryokonservierte Spender-Lymphozytenzellprodukte für die klinische Verwendung in dieser Studie zur Verfügung stehen.
• Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die nach mindestens vier Wochen nicht angesprochen hat auf:
• Nachweis einer vollständigen Transplantation von Spender-T-Zellen (mehr als 90 % Chimärismus) der zirkulierenden T-Zellen.
• Eine Studie zum Ausschleichen einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich Studien, die aufgrund der Entwicklung oder des Aufflackerns einer GVHD abgebrochen wurden.
• Adäquater venöser Zugang für die periphere Apherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralen Venenkatheters für die Apherese oder Zustimmung zu einer großvolumigen (70 cc) Blutentnahme.
• Erlaubnis ihres behandelnden Transplantationsarztes oder Beauftragten zur Teilnahme an der Studie.
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Behandlungsthemen:

• Tumorgerichtete Therapie innerhalb von zwei Wochen nach DLI.
• Patienten mit schneller Krankheitsprogression oder aggressiver Tumorhistologie, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes (PI) wahrscheinlich eine dringende Therapie innerhalb von 60 Tagen benötigen, um die Organfunktion oder Lebensqualität zu erhalten, und es gibt eine verfügbare Standardtherapie auf die der Patient eine vernünftige Chance hat, darauf zu reagieren.
• Fortschreitende Erkrankung, die nach Meinung des PI dringend einer Standardtherapie bedarf, z. B. bedrohte Organfunktion, akzeptable Lebensqualität etc.
• Unkontrollierte GVHD, d. h. entweder akute GVHD Grad III oder chronisch-mittelschwere/schwere GVHD, die nicht auf die aktuelle Dosis der systemischen Therapie angesprochen hat, oder jegliche Steroid-refraktäre akute GVHD, akute GVHD Grad IV oder chronisch-schwere GVHD in der Vorgeschichte.
• Aktive Infektion, die nicht auf eine antimikrobielle Therapie anspricht.
• Aktive psychiatrische Störung, die die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen kann oder die keine angemessene Einverständniserklärung zulässt (wie vom Hauptprüfarzt und / oder ihrem Beauftragten festgelegt).
• Schwanger oder stillend. Personen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Die Wirkungen der immunsuppressiven Medikamente, die zur Behandlung von GHVD erforderlich sein könnten, sind wahrscheinlich schädlich für einen Fötus. Die Auswirkungen auf die Muttermilch sind ebenfalls unbekannt und können für einen Säugling schädlich sein.
• Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 500 Zellen/Mikroliter. Nach Ermessen des PI können Patienten mit Knochenmarkersatz durch einen Tumor als wahrscheinliche Ätiologie einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 500 Zellen/Mikroliter für die Aufnahme in Frage kommen.
• Um eine Verzögerung einer möglicherweise stabilisierenden palliativen Therapie zu verhindern, schließen die folgenden Bedingungen die Eignung aus: unbehandelte aktive leptomeningeale Beteiligung mit bösartigen Tumoren, unbehandelte Hirnmetastasen und andere organbedrohende Erkrankungen, bei denen palliative Behandlungsoptionen mit angemessener Wahrscheinlichkeit der Wirksamkeit (15 % oder mehr ) stehen zur Verfügung. Patienten mit diesen Erkrankungen, für die verfügbare palliative Optionen ausprobiert oder als inakzeptabel erachtet wurden, die aber ansonsten die Eignungskriterien erfüllen, können nach Ermessen des PI für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.

Spenderthemen:

• Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, von der der PI feststellt, dass sie die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen könnte oder die keine angemessene Einverständniserklärung zulässt.
• Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird, Schlaganfall in der Vorgeschichte oder schwere Herzerkrankung (Spender mit symptomatischer Angina pectoris werden ausgeschlossen). Spender mit einer Vorgeschichte von Koronararterien-Bypässen oder Angioplastie, die symptomfrei sind, erhalten eine kardiologische Untersuchung und werden von Fall zu Fall berücksichtigt.
• Geschichte der früheren Malignität. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben und seit mindestens 5 Jahren keinen Hinweis auf diese Krankheit haben, können jedoch von Fall zu Fall für eine Lymphozytenspende in Betracht gezogen werden.
• Anämie (Hämoglobin (Hb) unter 11 g/dl) oder Thrombozytopenie (Blutplättchen unter 100.000 pro ml). Potenzielle Spender mit Hb-Werten von weniger als 11 gm/dl, die auf Eisenmangel zurückzuführen sind, kommen jedoch in Frage, solange der Spender mit einer Eisenersatztherapie begonnen wird und der Fall individuell von der NIH-Abteilung für Transfusionsmedizin (DTM) genehmigt wurde.
• Schwangerschaft. Spender Probanden im gebärfähigen Alter müssen bis nach Abschluss der Apherese eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, dass die Auswirkungen der Apherese für einen Fötus sicher sind.

DLI-Kontrollsubjekte:

• Tumorgerichtete Therapie innerhalb von zwei Wochen nach DLI.
• Unkontrollierte GVHD
• Schwanger oder stillend. Personen im gebärfähigen Alter müssen bis nach Abschluss der Apherese eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, dass die Auswirkungen der Apherese für einen Fötus sicher sind.
• Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, von der der PI feststellt, dass sie die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte oder die keine angemessene Einverständniserklärung zulässt.
• Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird, Schlaganfall in der Vorgeschichte oder schwere Herzerkrankung (Personen mit symptomatischer Angina pectoris werden ausgeschlossen).