Otevřená pilotní studie ke zkoumání hodnoty substituce kvetiapinu za benzodiazepiny

1.1 Pozadí Zdá se, že mnoho pacientů s depresí nebo úzkostí užívá benzodiazepiny chronicky a na konvenční antidepresiva nereagují úplně. Tito pacienti s větší pravděpodobností požadují nebo u nich dochází k častým změnám medikace z důvodu nedostatečné odpovědi, neúplné odpovědi nebo intolerance. Hypotézou této studie je, že symptomy úzkosti, deprese a nespavosti; a indexy psychosociální funkce se všechny zlepší, zatímco užívání BZ se během dvanáctitýdenního zkušebního období substituce benzodiazepinů kvetiapinem významně sníží.

1.2 Zdůvodnění této studie Vědecké zdůvodnění se odvozuje z kombinace klinického pozorování a přehledu literatury. Neoficiální klinické zkušenosti s mnoha pacienty trpícími depresí nebo úzkostí mi naznačovaly, že u pacientů s chronickým užíváním benzodiazepinů je méně pravděpodobné, že budou reagovat nebo ustoupit s konvenčními antidepresivy a častěji budou vyžadovat nebo uplatňovat časté změny medikace z důvodu nereagování, neúplné odpovědi nebo intolerance . Přestože většina těchto pacientů nebyla drogově závislými a dávky, které užívali, byly v rozmezí doporučeném v příbalových letácích těchto léků (např. 5-20 mg/den diazepamu nebo ekvivalentu), byli „závislí“ v tom smyslu, že užívali BZ denně nebo téměř denně, nevzdali se ho navzdory „dobrým reakcím“ (ačkoli často se zbytkovými příznaky úzkosti nebo nespavosti) na antidepresiva nebo stabilizátory nálady, a byli odhodláni dostat své recepty včas a často naštvaní, pokud nemohli. Předpokládal jsem, že chronické užívání benzodiazepinů vytváří cirkadiánní nebo ultradiánní cykly sedace, které mohou být prožívány jako únava nebo amotivace, a abstinenční příznaky, které mohou být prožívány jako úzkost nebo nespavost. Pacienti si často lámali hlavu s dávkami a načasováním dávek ve snaze tyto cykly vyhladit. Současná studie určí, zda příznaky úzkosti, deprese a nespavosti; a indexy psychosociální funkce se zlepšují, zatímco užívání BZ během dvanáctitýdenního zkušebního období substituce benzodiazepinů kvetiapinem klesá. To by byl důkaz koncepční studie v jedinečné subpopulaci s MDD nebo GAD.

2. CÍLE STUDIE 2.1 Primární cíl Pro MDD: Primárními měřítky účinnosti bude změna od výchozí hodnoty k cílovému bodu v MADRAS a změna průměrné denní dávky benzodiazepinu v ekvivalentech diazepamu během minulého týdne.

Pro GAD: Primárními měřítky účinnosti bude změna od výchozí hodnoty k cílovému bodu v HAM-A a změna průměrné denní dávky benzodiazepinu v ekvivalentech diazepamu během minulého týdne.

2.2 Sekundární cíle Sekundární měření účinnosti budou zahrnovat míru odezvy a remise a sebehodnotící škály symptomů a psychosociálních funkcí (IDS-SR pro depresivní symptomy, SAS-SR pro sociální/profesní funkce a Q-LES-Q pro kvalitu život).

3. PLÁN STUDIE A POSTUPY 3.1 Celkový design studie a plán studie Subjekty budou sledovány, aby byl zajištěn stabilní režim antidepresivní medikace a BZ po dobu alespoň 8 týdnů. Pacienti budou poté léčeni flexibilními dávkami kvetiapinu-ER až do 300 mg/den po dobu 8 týdnů. Dávkování bude zahájeno Seroquelem 50 mg. před spaním a bude se každý týden zvyšovat na Seroquel 100 mg, Seroquel-XR 200 mg. a Seroquel-XR 300 mg v závislosti na klinické odpovědi a vedlejších účincích. Dávky BZ budou postupně snižovány na ekvivalent 5 mg/den/týden ekvivalentů diazepamu, kde to bude možné. Toto není plán nucené titrace.

3.2 Zdůvodnění návrhu studie, dávek a kontrolních skupin Návrh je otevřená studie prokazující koncepci. Dávkování je založeno na mých předchozích klinických zkušenostech s touto populací pacientů. Neexistují žádné kontrolní skupiny.

3.4 Léčba 3.4.1 Identita hodnoceného produktu a komparátorů Seroquel-XR 50 mg., Seroquel-XR 100 mg., Seroquel-XR 200 mg. a Seroquel-XR 300 mg.

3.4.2 Dávky a léčebné režimy Dávkování bude zahájeno Seroquelem-XR 50 mg. před spaním a bude se každý týden zvyšovat na Seroquel-XR 100 mg, Seroquel-XR 200 mg. a Seroquel-XR 300 mg v závislosti na klinické odpovědi a vedlejších účincích.

3.5 Léčba před studií, souběžná léčba a léčba po studii

Zakázané léky během studie:

• Silné inhibitory cytochromu P450 (včetně, ale bez omezení, ketokonazolu, itrakonazolu, flukonazolu, erythromycinu, klarithromycinu, troleandomycinu, indinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, fluvoxaminu a saquinaviru)
• silné induktory cytochromu P450 (včetně, ale bez omezení, fenytoinu, karbamazepinu, barbiturátů, rifampinu, třezalky tečkované a glukokortikoidů)
• Jakékoli psychotropní činidlo kromě kvetiapinu, antidepresiva nebo benzodiazepinu.

Jiné léky, které jsou považovány za nezbytné pro bezpečnost a pohodu subjektu, mohou být podávány podle uvážení zkoušejícího (zkoušejících). Podání všech léků (včetně hodnocených přípravků) musí být náležitě zaznamenáno.

4. VÝSLEDEK A PROMĚNNÉ 4.1 Primární proměnná pro MDD: Primárními měřítky účinnosti bude změna od výchozí hodnoty k cílovému bodu v MADRAS a změna průměrné denní dávky benzodiazepinu v ekvivalentech diazepamu během minulého týdne.

Pro GAD: Primárními měřítky účinnosti bude změna od výchozí hodnoty k cílovému bodu v HAM-A a změna průměrné denní dávky benzodiazepinu v ekvivalentech diazepamu během minulého týdne.

4.2 Sekundární proměnné Sekundární měření účinnosti budou zahrnovat míru odezvy a remise a vlastní škály symptomů a psychosociálních funkcí (IDS-SR pro depresivní symptomy, SAS-SR pro sociální/profesní funkce a Q-LES-Q pro kvalitu život).

4.3 Proměnná(y) účinnosti pro MDD: Primárními měřítky účinnosti bude změna od výchozí hodnoty k cílovému bodu v MADRAS a změna průměrné denní dávky benzodiazepinu v ekvivalentech diazepamu během minulého týdne.

Pro GAD: Primárními měřítky účinnosti bude změna od výchozí hodnoty k cílovému bodu v HAM-A a změna průměrné denní dávky benzodiazepinu v ekvivalentech diazepamu během minulého týdne.

Předávkování není považováno za AE. Všechny příznaky spojené s předávkováním by však měly být hlášeny jako nežádoucí účinky. Další informace o předávkování viz bod 11.2.

Těhotenství samo o sobě není považováno za AE, pokud neexistuje podezření, že zkoumaný přípravek mohl interferovat s účinností antikoncepčního léku. Další podrobnosti týkající se těhotenství viz bod 11.3.

4.4.1.3 Hlášení závažných nežádoucích příhod Vyšetřovatelé a další pracovníci na místě musí informovat FDA prostřednictvím formuláře Medwatch o všech neočekávaných a případně závažných nežádoucích příhodách souvisejících se studiem léčiv (SAE) podle harmonogramu požadavků FDA na hlášení. Zkoušející musí také informovat příslušné zástupce společnosti AstraZeneca o jakékoli SAE, která se objeví v průběhu studie, do jednoho dne (tj. okamžitě, ale nejpozději do konce následujícího pracovního dne), kdy se o ní dozví. Zkoušející musí také do jednoho dne hlásit následné informace o SAE. Kopie zprávy MedWatch musí být zaslána faxem společnosti AstraZeneca v době, kdy je událost nahlášena FDA. Hlášení FDA se doporučuje bez ohledu na to, zda je pro studii vyžadováno IND.

Vyšetřovatel navíc poskytne společnosti AstraZeneca zprávu o všech ostatních SAE, které se nekvalifikovaly pro urychlené hlášení FDA (např. jsou považovány za očekávané a/nebo nesouvisející) alespoň čtvrtletně, aby společnost AstraZeneca splnila své regulační ohlašovací povinnosti.

Pokud je studie zaslepená, instituce poskytne společnosti AstraZeneca informace o zlomu kódu s počáteční zprávou o SAE nebo kopii plánu randomizace na začátku studie, aby mohla společnost AstraZeneca odslepit zprávy o SAE v rozsahu nezbytném pro splnění globální regulační požadavky na podávání zpráv.

Úplná písemná zpráva SAE musí být zaslána s titulní stranou, která uvádí následující:

název léku (Seroquel); toto je výzkum (protokol) studie sponzorované výzkumníkem (ISS) a sledovací číslo AstraZeneca [IRUSQUET0483] Číslo IND hlavního zkoušejícího přidělené úřadem FDA (je-li k dispozici) Celé jméno a adresa hlavního zkoušejícího Odslepující informace (pokud jsou použitelné) Zašlete faxem na Bezpečnostní zástupce společnosti Seroquel ISS (302) 885-3043

Pokud se nezávažná AE stane vážnou, musí být tyto a další relevantní následné informace poskytnuty společnosti AstraZeneca a FDA do 1 dne, jak je popsáno výše. Všechny SAE musí být hlášeny společnosti AstraZeneca, ať už jsou považovány za kauzálně související s hodnoceným přípravkem, či nikoli. Všechny SAE budou zdokumentovány. Vyšetřovatel je odpovědný za informování IRB a/nebo regulačního úřadu o SAE podle místních požadavků.

4.4.2 Další měření bezpečnosti a proměnné Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat vitální funkce při každé návštěvě a hematologii, chemii, těhotenský test a screening léků v moči před a na konci léčby.

4.5 Objem odběrů krve a manipulace s biologickými vzorky Celkový objem krve, který bude odebrán každému subjektu v této studii, je následující: 30 cc 5. SPRÁVA DAT Vytvoříme standardizované papírové formuláře pro sběr všech potřebných údajů o studovaných subjektech, včetně způsobilost, demografické a další základní údaje, sekvenční klinická hodnocení, informace o dávkování, vedlejší účinky a výsledky. všechna data potřebná k prozkoumání hypotéz studie budou shromážděna a vložena do databáze ve vhodném formátu pro analýzu dat.

6. STATISTICKÉ METODY A STANOVENÍ VELIKOSTI VZORKU 6.1 Popis analytických populací Všechny analýzy budou provedeny na populaci s úmyslem léčit. 6.2 Metoda statistické analýzy Wilcoxonův test se znaménkem bude aplikován na průměrná skóre dostupná v týdnech 0 vs. koncový bod pro měření primárního výsledku: MADRS, HAM-A a denní dávka BZ a pro sekundární měření výsledku IDS-SR , SAS-SR a Q-LES-Q, v tomto pořadí, aby se otestovaly otázky, zda existuje rozdíl mezi před a po léčbě kvetiapinem. Pro dvě diagnostické skupiny (MDD a GAD) budou provedeny samostatné testy, ale není záměrem tyto dvě skupiny porovnávat.

Podíl a priori definovaných respondérů a remitentů během studie bude uveden v deskriptivní statistice.

6.3 Určení velikosti vzorku Neuvádí se N 20 na skupinu je dáno rozpočtem a úvahami o proveditelnosti. Jedná se o pilotní studii bez kontrolních nebo srovnávacích skupin. Při dvoustranné hodnotě α 0,05 budeme mít sílu detekovat velkou velikost efektu.