Открытое экспериментальное исследование по изучению ценности замены кветиапином бензодиазепинов

1.1 Исходная информация Многие пациенты, страдающие депрессией или тревогой, хронически принимают бензодиазепины и не полностью реагируют на обычные антидепрессанты. Эти пациенты с большей вероятностью будут просить или подвергаться частой смене лекарств из-за отсутствия ответа, неполного ответа или непереносимости. Гипотеза этого исследования заключается в том, что симптомы тревоги, депрессии и бессонницы; и показатели психосоциальной функции улучшится, в то время как использование BZ значительно снизится в течение двенадцатинедельного пробного периода замены бензодиазепинов кветиапином.

1.2. Обоснование этого исследования. Научное обоснование этого исследования основано на сочетании клинических наблюдений и обзора литературы. Неподтвержденный клинический опыт с многочисленными пациентами, страдающими депрессией или тревогой, подсказал мне, что пациенты с хроническим употреблением бензодиазепинов с меньшей вероятностью реагируют на обычные антидепрессанты или наступают ремиссией и с большей вероятностью просят или подвергаются частой смене лекарств из-за отсутствия ответа, неполного ответа или непереносимости. . Хотя большинство из этих пациентов не злоупотребляли наркотиками, а дозы, которые они принимали, находились в пределах, рекомендованных на вкладышах к этим препаратам (например, 5-20 мг/день диазепама или эквивалента), они были «зависимы» в том смысле, что принимали БЗ ежедневно или почти ежедневно, не отказывались от него, несмотря на «хороший ответ» (хотя часто с остаточными симптомами беспокойства или бессонницы) на антидепрессанты или стабилизаторы настроения, и были полны решимости вовремя получать лекарства по рецепту и часто расстраивались, если они не могли. Я предположил, что хроническое употребление бензодиазепинов создавало циркадные или ультрадианные циклы седативного действия, которое могло ощущаться как усталость или отсутствие мотивации, и абстиненции, которое могло ощущаться как тревога или бессонница. Пациенты часто возились с дозами и временем приема, пытаясь сгладить эти циклы. Текущее исследование определит, будут ли симптомы беспокойства, депрессии и бессонницы; и показатели психосоциальной функции улучшаются, в то время как использование BZ снижается в течение двенадцатинедельного пробного периода замены бензодиазепинов кветиапином. Это было бы доказательством концептуального исследования в уникальной субпопуляции с БДР или ГТР.

2. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Основная цель для MDD: первичными показателями эффективности будут изменение от исходного уровня до конечной точки в MADRAS и изменение средней суточной дозы бензодиазепина в эквиваленте диазепама за последнюю неделю.

Для ГТР: первичными показателями эффективности будут изменение от исходного уровня до конечной точки в HAM-A и изменение средней суточной дозы бензодиазепина в эквиваленте диазепама в течение последней недели.

2.2 Второстепенные цели Вторичные показатели эффективности будут включать показатели ответа и ремиссии, а также шкалы самооценки симптомов и психосоциальной функции (IDS-SR для депрессивных симптомов, SAS-SR для социальных/профессиональных функций и Q-LES-Q для качества жизнь).

3. ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРОЦЕДУРЫ 3.1 Общий дизайн исследования и план исследования. Субъекты будут находиться под наблюдением для обеспечения стабильного режима приема антидепрессантов и бензодиазепина в течение как минимум 8 недель. Затем пациентов будут лечить гибкими дозами кветиапина-ER до 300 мг/сут в течение 8 недель. Дозирование начнется с сероквеля 50 мг. перед сном и еженедельно будет увеличиваться до сероквеля 100 мг, сероквеля-XR 200 мг. и Сероквель-XR 300 мг в зависимости от клинического ответа и побочных эффектов. Дозы BZ будут постепенно снижаться до эквивалента 5 мг/день/неделю в эквиваленте диазепама, где это возможно. Это не график принудительного титрования.

3.2 Обоснование дизайна исследования, доз и контрольных групп План представляет собой открытое исследование, подтверждающее концепцию. Дозировка основана на моем предыдущем клиническом опыте работы с этой популяцией пациентов. Контрольных групп нет.

3.4 Лечение 3.4.1 Идентификация исследуемого продукта и препаратов сравнения Сероквель-XR 50 мг, Сероквель-XR 100 мг, Сероквель-XR 200 мг. и Сероквель-XR 300 мг.

3.4.2 Дозы и схемы лечения Дозирование начнется с Сероквель-XR 50 мг. перед сном и будет увеличиваться еженедельно до Сероквель-XR 100 мг., Сероквель-XR 200 мг. и Сероквель-XR 300 мг в зависимости от клинического ответа и побочных эффектов.

3.5 Предварительное, сопутствующее и последующее лечение

Запрещенные лекарства во время исследования:

• Мощные ингибиторы цитохрома Р450 (включая, помимо прочего, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, флувоксамин и саквинавир)
• мощные индукторы цитохрома Р450 (включая, помимо прочего, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампин, зверобой продырявленный и глюкокортикоиды)
• Любой психотропный, кроме кветиапина, антидепрессанта или бензодиазепина.

Другие лекарства, которые считаются необходимыми для безопасности и благополучия субъекта, могут быть назначены по усмотрению исследователя (исследователей). Прием всех лекарственных препаратов (включая исследуемые продукты) должен быть зарегистрирован соответствующим образом.

4. РЕЗУЛЬТАТ И ПЕРЕМЕННЫЕ ВАРИАНТЫ 4.1 Первичная переменная для MDD: Первичными показателями эффективности будут изменение от исходного уровня до конечной точки в MADRAS и изменение средней суточной дозы бензодиазепина в диазепамовом эквиваленте за последнюю неделю.

Для ГТР: первичными показателями эффективности будут изменение от исходного уровня до конечной точки в HAM-A и изменение средней суточной дозы бензодиазепина в эквиваленте диазепама в течение последней недели.

4.2 Вторичные переменные Вторичные показатели эффективности будут включать показатели ответа и ремиссии, а также шкалы самооценки симптомов и психосоциальной функции (IDS-SR для депрессивных симптомов, SAS-SR для социальных/профессиональных функций и Q-LES-Q для качества жизнь).

4.3 Переменная(ые) эффективности для MDD: первичными показателями эффективности будут изменение от исходного уровня до конечной точки в MADRAS и изменение средней суточной дозы бензодиазепина в диазепамовом эквиваленте за последнюю неделю.

Для ГТР: первичными показателями эффективности будут изменение от исходного уровня до конечной точки в HAM-A и изменение средней суточной дозы бензодиазепина в эквиваленте диазепама в течение последней недели.

Передозировка не расценивается как НЯ. Однако все симптомы, связанные с передозировкой, следует регистрировать как НЯ. Дополнительную информацию о передозировке см. в разделе 11.2.

Беременность сама по себе не считается НЯ, за исключением случаев, когда есть подозрение, что исследуемый продукт мог повлиять на эффективность противозачаточного препарата. Дополнительные сведения о беременности см. в разделе 11.3.

4.4.1.3 Сообщение о серьезных нежелательных явлениях Исследователи и другой персонал исследовательской лаборатории должны информировать FDA через форму Medwatch о любых неожиданных и, возможно, связанных с исследуемым препаратом серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) в соответствии с установленными FDA сроками отчетности. Исследователь также должен информировать соответствующих представителей «АстраЗенека» о любом СНЯ, возникшем в ходе исследования, в течение одного дня (т. е. немедленно, но не позднее конца следующего рабочего дня) о том, когда ему стало известно об этом. Исследователь также должен сообщить дополнительную информацию о СНЯ в течение одного дня. Копия отчета MedWatch должна быть отправлена ​​по факсу в AstraZeneca во время сообщения о событии в FDA. Отчетность в FDA рекомендуется независимо от того, требуется ли для исследования IND.

Кроме того, Исследователь должен предоставлять компании «АстраЗенека» отчет обо всех других СНЯ, которые не соответствуют требованиям для ускоренной отчетности в FDA (например, считаются ожидаемыми и/или не связанными), по крайней мере, ежеквартально, чтобы компания «АстраЗенека» выполняла свои обязательства. обязательства по регулярной отчетности.

Если Исследование проводится вслепую, Учреждение должно предоставить компании AstraZeneca информацию о расшифровке кода вместе с первоначальным отчетом о SAE или копию графика рандомизации в начале Исследования, чтобы AstraZeneca могла снять слепые отчеты о SAE в той мере, в какой это необходимо для удовлетворения глобальные нормативные требования к отчетности.

Полный письменный отчет SAE должен быть отправлен с титульной страницей, на которой должно быть указано следующее:

Название препарата (Сероквель); это исследование, спонсируемое исследователем (ISS) Исследование (протокол) и номер для отслеживания AstraZeneca [IRUSQUET0483] IND номер главного исследователя, присвоенный FDA (если применимо) Сероквель Представитель МКС по безопасности (302) 885-3043

Если несерьезное НЯ становится серьезным, эта и другая соответствующая информация о последующем наблюдении также должна быть предоставлена ​​компании «АстраЗенека» и FDA в течение 1 дня, как описано выше. Обо всех СНЯ необходимо сообщать в компанию «АстраЗенека», независимо от того, считается ли они причинно связанными с исследуемым продуктом. Все SAE будут задокументированы. Исследователь несет ответственность за информирование IRB и/или регулирующего органа SAE в соответствии с местными требованиями.

4.4.2 Другие измерения и переменные безопасности Оценка безопасности будет включать основные показатели жизнедеятельности при каждом посещении, гематологию, биохимию, тесты на беременность и скрининг наркотиков в моче до и в конце лечения.

4.5 Объем забора крови и обработка биологических образцов Общий объем крови, который будет взят у каждого субъекта в этом исследовании, составляет: 30 мл. 5. УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ Мы разработаем стандартизированные бумажные формы для сбора всех данных, необходимых для субъектов исследования, соответствие требованиям, демографические и другие исходные данные, последовательные клинические оценки, информация о дозировке, побочные эффекты и показатели результатов. все данные, необходимые для изучения гипотез исследования, будут собраны и введены в базу данных в соответствующем формате для анализа данных.

6. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ 6.1 Описание анализируемых популяций Все анализы будут проводиться на популяции, предназначенной для лечения. 6.2 Метод статистического анализа Критерий знакового ранга Вилкоксона будет применяться к средним баллам, доступным на 0-й неделе, по сравнению с конечной точкой для первичных показателей исхода: MADRS, HAM-A и суточная доза BZ, а также для вторичных показателей исхода IDS-SR. , SAS-SR и Q-LES-Q соответственно, чтобы проверить, есть ли разница между лечением до и после лечения кветиапином. Для двух диагностических групп (БДР и ГТР) будут проводиться отдельные тесты, но их сравнение не планируется.

Пропорции априори определенных респондеров и плательщиков во время исследования будут представлены в описательной статистике.

6.3 Определение размера выборки Нет данных N 20 на группу продиктовано бюджетом и соображениями осуществимости. Это пилотное исследование без контрольных групп или групп сравнения. При двустороннем значении α, равном 0,05, у нас будет возможность обнаружить большой размер эффекта.