Open-label pilotstudie for å undersøke verdien av å erstatte benzodiazepiner med quetiapin

1.1 Bakgrunn Mange pasienter som har depresjon eller angst ser ut til å bruke benzodiazepiner kronisk og reagerer ufullstendig på konvensjonelle antidepressiva. Disse pasientene er mer sannsynlig å be om eller pådra seg hyppige endringer av medisiner på grunn av manglende respons, ufullstendig respons eller intoleranse. Hypotesen for denne studien er at symptomer på angst, depresjon og søvnløshet; og indekser for psykososial funksjon vil alle forbedres, mens BZ-bruk vil reduseres betydelig i løpet av en tolv ukers prøveperiode med å erstatte benzodiazepiner med kvetiapin.

1.2 Begrunnelse for denne studien Den vitenskapelige begrunnelsen for dette stammer fra en kombinasjon av klinisk observasjon og en gjennomgang av litteraturen. Anekdotisk klinisk erfaring med mange pasienter med depresjon eller angst antydet for meg at pasienter med kronisk benzodiazepinbruk var mindre sannsynlige for å reagere eller remittere med konvensjonelle antidepressiva og mer sannsynlig å be om eller pådra seg hyppige endringer av medisiner på grunn av manglende respons, ufullstendig respons eller intoleranse . Selv om de fleste av disse pasientene ikke var rusmisbrukere og dosene de tok var innenfor de anbefalte områdene i pakningsvedlegget for disse legemidlene (f.eks. 5-20 mg/dag diazepam eller tilsvarende), var de "avhengige" i den forstand at de tok BZ daglig eller nesten daglig, ville ikke gi opp til tross for "gode reaksjoner" (selv om de ofte hadde gjenværende symptomer på angst eller søvnløshet) på antidepressiva eller humørstabilisatorer, og var fast bestemt på å få resepten påfyll i tide og ofte opprørt hvis de kunne ikke. Jeg antok at kronisk benzodiazepinbruk skapte døgnkontinuerlige eller ultradiske sykluser av sedasjon, som kan oppleves som tretthet eller amotivasjon, og abstinenser, som kan oppleves som angst eller søvnløshet. Pasienter fikslet ofte med dosene og tidspunktet for dosene i et forsøk på å jevne ut disse syklusene. Den nåværende studien vil avgjøre om symptomer på angst, depresjon og søvnløshet; og indekser for psykososial funksjon forbedres, mens BZ-bruk avtar i løpet av en tolv ukers prøveperiode med å erstatte benzodiazepiner med kvetiapin. Dette ville være en proof of concept-studie i en unik underpopulasjon med MDD eller GAD.

2. STUDIEMÅL 2.1 Primært mål for MDD: De primære effektmålene vil være endring fra baseline til endepunkt i MADRAS og endringen i gjennomsnittlig daglig benzodiazepindose i diazepamekvivalenter i løpet av den siste uken.

For GAD: De primære effektmålene vil være endring fra baseline til endepunkt i HAM-A og endringen i gjennomsnittlig daglig benzodiazepindose i diazepamekvivalenter i løpet av den siste uken.

2.2 Sekundære mål Sekundære effektmål vil inkludere respons- og remisjonsrater og egenvurderte skalaer for symptomer og psykososial funksjon (IDS-SR for depressive symptomer, SAS-SR for sosial/yrkesfaglig funksjon og Q-LES-Q for kvalitet på liv).

3. STUDIEPLAN OG PROSEDYRER 3.1 Overordnet studiedesign og studieplan Forsøkspersonene vil bli fulgt for å sikre et stabilt regime med antidepressiva og BZ i minst 8 uker. Pasientene vil deretter bli behandlet med fleksible doser av quetiapin-ER opptil 300 mg/dag i 8 uker. Doseringen vil begynne med Seroquel 50 mg. ved sengetid og vil eskalere ukentlig til Seroquel 100mg., Seroquel-XR 200mg. og Seroquel-XR 300 mg avhengig av klinisk respons og bivirkninger. BZ-doser vil gradvis trappes ned til tilsvarende 5 mg/dag/uke av diazepamekvivalenter der det er mulig. Dette er ikke en tvungen titreringsplan.

3.2 Begrunnelse for studiedesign, doser og kontrollgrupper Designet er en åpen proof of concept-studie. Doseringen er basert på min tidligere kliniske erfaring med denne pasientpopulasjonen. Det er ingen kontrollgrupper.

3.4 Behandlinger 3.4.1 Identiteten til undersøkelsesproduktet og komparatorene Seroquel-XR 50 mg., Seroquel-XR100mg., Seroquel-XR 200mg. og Seroquel-XR 300 mg.

3.4.2 Doser og behandlingsregimer Doseringen vil begynne med Seroquel-XR 50 mg. ved sengetid og vil eskalere ukentlig til Seroquel-XR 100mg., Seroquel-XR 200mg. og Seroquel-XR 300 mg avhengig av klinisk respons og bivirkninger.

3.5 Før-, samtidig- og post-studiebehandling(er)

Forbudte medisiner under studien:

• Potente cytokrom P450-hemmere (inkludert men ikke begrenset til ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, erytromycin, klaritromycin, troleandomycin, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluvoxamin og sakinavir)
• potente cytokrom P450-induktorer (inkludert, men ikke begrenset til, fenytoin, karbamazepin, barbiturater, rifampin, johannesurt og glukokortikoider)
• Alle psykotrope midler foruten quetiapin, antidepressiva eller benzodiazepiner.

Annen medisin, som anses nødvendig for forsøkspersonens sikkerhet og velvære, kan gis etter utrederens(e) skjønn. Administrering av alle medisiner (inkludert undersøkelsesprodukter) må registreres på riktig måte.

4. RESULTAT OG VARIABLER 4.1 Primærvariabel for MDD: De primære effektmålene vil være endring fra baseline til endepunkt i MADRAS og endringen i gjennomsnittlig daglig benzodiazepindose i diazepamekvivalenter i løpet av den siste uken.

For GAD: De primære effektmålene vil være endring fra baseline til endepunkt i HAM-A og endringen i gjennomsnittlig daglig benzodiazepindose i diazepamekvivalenter i løpet av den siste uken.

4.2 Sekundære variabler Sekundære effektmål vil inkludere respons- og remisjonsrater og egenvurderte skalaer for symptomer og psykososial funksjon (IDS-SR for depressive symptomer, SAS-SR for sosial/yrkesfaglig funksjon og Q-LES-Q for kvalitet av liv).

4.3 Effektvariable(r) For MDD: De primære effektmålene vil være endring fra baseline til endepunkt i MADRAS og endringen i gjennomsnittlig daglig benzodiazepindose i diazepamekvivalenter i løpet av den siste uken.

For GAD: De primære effektmålene vil være endring fra baseline til endepunkt i HAM-A og endringen i gjennomsnittlig daglig benzodiazepindose i diazepamekvivalenter i løpet av den siste uken.

En overdose anses ikke som en bivirkning. Alle symptomer assosiert med overdosen bør imidlertid rapporteres som bivirkninger. For ytterligere informasjon om overdosering, se pkt. 11.2.

Graviditet i seg selv regnes ikke som en AE med mindre det er mistanke om at et undersøkelsesprodukt kan ha forstyrret effektiviteten til et prevensjonsmiddel. For ytterligere detaljer om graviditet, se pkt. 11.3.

4.4.1.3 Rapportering av alvorlige uønskede hendelser Etterforskere og annet personell på stedet må informere FDA, via et Medwatch-skjema, om alle uventede og muligens studielegemiddelrelaterte alvorlige bivirkninger (SAE) i henhold til tidslinjene for FDAs rapporteringskrav. Etterforskeren må også informere relevante AstraZeneca-representanter om eventuelle SAE som oppstår i løpet av studien innen én dag (dvs. umiddelbart, men ikke senere enn slutten av neste virkedag) om når han eller hun blir klar over det. Etterforskeren skal også rapportere oppfølgingsinformasjon om SAE innen én dag. En kopi av MedWatch-rapporten må fakses til AstraZeneca på det tidspunktet hendelsen rapporteres til FDA. Rapportering til FDA anbefales uavhengig av om en IND kreves for studien.

I tillegg skal etterforskeren gi AstraZeneca en rapport over alle andre SAE som ikke kvalifiserte for fremskyndet rapportering til FDA (f.eks. anses å være forventet og/eller ikke relatert) på minst en kvartalsbasis for at AstraZeneca skal oppfylle sine krav. regulatoriske rapporteringsplikter.

Hvis studien er blindet, skal institusjonen gi AstraZeneca kodebruddsinformasjonen sammen med den første SAE-rapporten eller en kopi av randomiseringsplanen ved starten av studien, slik at AstraZeneca kan avblinde SAE-rapporter i den grad det er nødvendig for å oppfylle globale regulatoriske rapporteringskrav.

En fullstendig skriftlig SAE-rapport må sendes med en forside som angir følgende:

Legemiddelnavn (Seroquel); dette er en Investigator Sponsored Study (ISS) Research (Protocol) og AstraZeneca Tracking Number [IRUSQUET0483] Hovedetterforskerens IND-nummer tildelt av FDA (hvis aktuelt) Hovedetterforskerens fulle navn og adresse Avblindingsinformasjon (hvis aktuelt) Send via faks til Seroquel ISS sikkerhetsrepresentant (302) 885-3043

Hvis en ikke-alvorlig bivirkning blir alvorlig, må denne og annen relevant oppfølgingsinformasjon også gis til AstraZeneca og FDA innen 1 dag som beskrevet ovenfor. Alle SAE-er må rapporteres til AstraZeneca, enten de anses som årsaksrelatert til undersøkelsesproduktet. Alle SAEs vil bli dokumentert. Etterforskeren er ansvarlig for å informere IRB og/eller tilsynsmyndigheten til SAE i henhold til lokale krav.

4.4.2 Andre sikkerhetsmålinger og variabler Sikkerhetsvurderinger vil inkludere vitale tegn ved hvert besøk og hematologi, kjemi, graviditetstesting og urinlegemiddelscreening før og ved slutten av behandlingen.

4.5 Volum av blodprøvetaking og håndtering av biologiske prøver Det totale volumet av blod som vil bli tatt ut fra hvert forsøksperson i denne studien er som følger: 30 cc 5. DATAHÅNDTERING Vi vil utvikle standardiserte papirskjemaer for innsamling av alle data som trengs om studieemner, inkludert kvalifisering, demografiske og andre grunnlinjedata, sekvensielle kliniske vurderinger, doseringsinformasjon, bivirkninger og resultatmål. alle data som kreves for å utforske studiehypotesene vil bli samlet inn og lagt inn i en database i passende format for dataanalyse.

6. STATISTISKE METODER OG BESTEMMELSE AV PRØVESTØRRELSE 6.1 Beskrivelse av analysepopulasjoner Alle analyser vil bli utført på intensjon-å-behandle populasjonen. 6.2 Metode for statistisk analyse Wilcoxon signed-rank test vil bli brukt på gjennomsnittsskårene tilgjengelig ved uke 0 vs. endepunkt for de primære utfallsmålene: MADRS, HAM-A og daglig BZ-dose, og for de sekundære utfallsmålene IDS-SR , SAS-SR og Q-LES-Q henholdsvis for å teste spørsmålene om det er forskjell fra pre- til post-quetiapin-behandling. Separate tester vil bli utført for de to diagnostiske gruppene (MDD og GAD), men det er ingen hensikt å sammenligne de to.

Andelene av a priori-definerte respondere og sendere under studien vil bli rapportert i beskrivende statistikk.

6.3 Fastsettelse av utvalgsstørrelse NA N på 20 per gruppe er diktert av budsjett- og gjennomførbarhetshensyn. Dette er en pilotstudie uten kontroll- eller sammenligningsgrupper. Under en 2-halet α-verdi på 0,05, vi vil ha makten til å oppdage en stor effektstørrelse.