Nyílt kísérleti tanulmány a benzodiazepinek kvetiapin helyettesítésének értékének vizsgálatára

1.1 Háttér Úgy tűnik, hogy számos depressziós vagy szorongásos beteg krónikusan alkalmazza a benzodiazepineket, és nem reagál teljes mértékben a hagyományos antidepresszánsokra. Ezek a betegek nagyobb valószínűséggel kérnek vagy vállalnak gyakori gyógyszerváltást a nem reagálás, a hiányos válasz vagy az intolerancia miatt. A tanulmány hipotézise az, hogy a szorongás, a depresszió és az álmatlanság tünetei; és a pszichoszociális funkciók mutatói mind javulni fognak, míg a BZ-használat jelentősen csökkenni fog a benzodiazepinek kvetiapin helyettesítésének tizenkét hetes próbaidőszaka alatt.

1.2 A tanulmány indoklása Ennek tudományos indoklása a klinikai megfigyelés és az irodalom áttekintése kombinációjából származik. Számos depressziós vagy szorongásos beteggel szerzett anekdotikus klinikai tapasztalat azt sugallta számomra, hogy a krónikus benzodiazepin-használatban szenvedő betegek kevésbé valószínű, hogy reagálnak vagy javulnak a hagyományos antidepresszánsokkal, és nagyobb valószínűséggel kérnek vagy vonnak maguk után gyakori gyógyszerváltást a nem reagálás, a nem teljes válasz vagy az intolerancia miatt. . Noha ezeknek a betegeknek a többsége nem volt kábítószer-fogyasztó, és az általuk szedett adagok a gyógyszerek betegtájékoztatójában javasolt tartományon belül voltak (pl. 5-20 mg/nap diazepam vagy azzal egyenértékű), ők „függőek” voltak abban az értelemben, hogy szedték. a BZ naponta vagy szinte naponta nem adta fel a "jó reakciók" ellenére (bár gyakran szorongás vagy álmatlanság maradványtüneteivel) az antidepresszánsokra vagy a hangulatstabilizátorokra, és eltökélt szándékuk volt, hogy időben megkapják a felírt gyógyszert, és gyakran idegesek voltak, ha Ők nem tudták. Feltételeztem, hogy a krónikus benzodiazepin-használat cirkadián vagy ultradián szedációs ciklusokat idéz elő, amelyek fáradtságként vagy motivációként, illetve elvonásként, szorongásként vagy álmatlanságként tapasztalhatók. A betegek gyakran trükköztek az adagokkal és az adagok időzítésével, hogy megpróbálják kisimítani ezeket a ciklusokat. A jelenlegi tanulmány meghatározza, hogy a szorongás, a depresszió és az álmatlanság tünetei; és a pszichoszociális funkciók mutatói javulnak, míg a BZ-használat csökken a benzodiazepinek kvetiapin helyettesítésének tizenkét hetes próbaidőszaka alatt. Ez a koncepció vizsgálatának bizonyítéka lenne egy egyedi szubpopulációban MDD vagy GAD segítségével.

2. A VIZSGÁLAT CÉLKITŰZÉSEI 2.1 Elsődleges célkitűzés MDD esetén: Az elsődleges hatékonysági intézkedések a MADRAS-ban a kiindulási értéktől a végpontig, valamint az átlagos napi benzodiazepin dózis diazepam-ekvivalensben kifejezett változása az elmúlt héten.

GAD esetén: Az elsődleges hatékonysági mérőszámok a HAM-A kiindulási értékétől a végpontig, valamint az átlagos napi benzodiazepin dózis diazepam-ekvivalensben kifejezett változása az elmúlt héten.

2.2 Másodlagos célok A másodlagos hatékonysági intézkedések magukban foglalják a válaszadási és remissziós arányokat, valamint a tünetek és a pszichoszociális funkciók önértékelési skáláit (az IDS-SR a depressziós tünetekre, a SAS-SR a szociális/szakmai funkciókra és a Q-LES-Q a tünetek minőségére). élet).

3. TANULMÁNYI TERV ÉS ELJÁRÁSOK 3.1. Általános vizsgálati terv és vizsgálati terv Az alanyokat követni kell, hogy biztosítsák az antidepresszáns gyógyszerek és a BZ stabil kezelési rendjét legalább 8 hétig. A betegeket ezután rugalmas dózisú kvetiapin-ER-vel kezelik, legfeljebb napi 300 mg-ig 8 héten keresztül. Az adagolás a Seroquel 50 mg-mal kezdődik. lefekvéskor, és hetente a Seroquel 100 mg-ra, a Seroquel-XR 200 mg-ra emelkedik. és Seroquel-XR 300 mg a klinikai választól és a mellékhatásoktól függően. A BZ-dózisokat fokozatosan csökkentik, 5 mg/nap/hét diazepam-ekvivalens értékkel, ahol lehetséges. Ez nem egy kényszerített titrálási ütemterv.

3.2 A vizsgálati terv, a dózisok és a kontrollcsoportok indoklása A terv egy nyílt elrendezésű, az elgondolást bizonyítja. Az adagolás az ezzel a betegpopulációval kapcsolatos korábbi klinikai tapasztalatomon alapul. Nincsenek kontrollcsoportok.

3.4 Kezelések 3.4.1 Vizsgálati készítmény és összehasonlító szerek azonosítása Seroquel-XR 50 mg., Seroquel-XR100mg., Seroquel-XR 200mg. és Seroquel-XR 300 mg.

3.4.2 Adagolás és kezelési rend Az adagolás a Seroquel-XR 50 mg-mal kezdődik. lefekvéskor, és hetente Seroquel-XR 100 mg-ra, Seroquel-XR 200 mg-ra emelkedik. és Seroquel-XR 300 mg a klinikai választól és a mellékhatásoktól függően.

3.5 A vizsgálat előtti, egyidejű és a vizsgálat utáni kezelés(ek)

Tiltott gyógyszerek a vizsgálat során:

• Erős citokróm P450 gátlók (beleértve, de nem kizárólagosan a ketokonazolt, itrakonazolt, flukonazolt, eritromicint, klaritromicint, troleandomicint, indinavirt, nelfinavirt, ritonavirt, fluvoxamint és szakinavirt)
• erős citokróm P450 induktorok (beleértve, de nem kizárólagosan a fenitoint, karbamazepint, barbiturátokat, rifampint, orbáncfüvet és glükokortikoidokat)
• Bármilyen pszichotróp a kvetiapin, antidepresszáns vagy benzodiazepin kivételével.

Az alany biztonsága és jóléte szempontjából szükségesnek tartott egyéb gyógyszerek is adhatók a vizsgáló(k) belátása szerint. Minden gyógyszer beadását (beleértve a vizsgálati termékeket is) megfelelően rögzíteni kell.

4. EREDMÉNY ÉS VÁLTOZÓK 4.1 Elsődleges változó MDD esetén: Az elsődleges hatékonysági mutatók a MADRAS-ban a kiindulási értéktől a végpontig, valamint az átlagos napi benzodiazepin dózis diazepam-ekvivalensben kifejezett változása az elmúlt héten.

GAD esetén: Az elsődleges hatékonysági mérőszámok a HAM-A kiindulási értékétől a végpontig, valamint az átlagos napi benzodiazepin dózis diazepam-ekvivalensben kifejezett változása az elmúlt héten.

4.2 Másodlagos változók A másodlagos hatékonysági intézkedések magukban foglalják a válaszadási és remissziós arányokat, valamint a tünetek és a pszichoszociális funkció önértékelési skáláit (az IDS-SR a depressziós tünetekre, a SAS-SR a szociális/szakmai funkciókra és a Q-LES-Q a tünetek minőségére). élet).

4.3 Hatékonysági változó(k) MDD esetén: Az elsődleges hatékonysági mérőszámok a MADRAS-ban a kiindulási értéktől a végpontig, valamint az átlagos napi benzodiazepin dózis diazepam-ekvivalensben kifejezett változása az elmúlt héten.

GAD esetén: Az elsődleges hatékonysági mérőszámok a HAM-A kiindulási értékétől a végpontig, valamint az átlagos napi benzodiazepin dózis diazepam-ekvivalensben kifejezett változása az elmúlt héten.

A túladagolás nem tekinthető mellékhatásnak. A túladagolással kapcsolatos összes tünetet azonban mellékhatásként kell jelenteni. A túladagolással kapcsolatos további információkért lásd a 11.2 pontot.

A terhesség önmagában nem tekinthető mellékhatásnak, kivéve, ha fennáll annak a gyanúja, hogy egy vizsgálati készítmény befolyásolhatta egy fogamzásgátló gyógyszer hatékonyságát. A terhességgel kapcsolatos további részletekért lásd a 11.3 pontot.

4.4.1.3 Súlyos nemkívánatos események jelentése A vizsgálóknak és a helyszíni személyzetnek a Medwatch űrlapon keresztül tájékoztatnia kell az FDA-t minden váratlan és esetlegesen a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos súlyos nemkívánatos eseményről (SAE) az FDA jelentési kötelezettségének ütemezése szerint. A Vizsgálónak ezenkívül tájékoztatnia kell az AstraZeneca megfelelő képviselőit a vizsgálat során fellépő SAE-kről egy napon belül (azaz haladéktalanul, de legkésőbb a következő munkanap végén) attól az időponttól, amikor tudomást szerzett róla. A vizsgálónak egy napon belül be kell jelentenie a SAE-k nyomon követési adatait is. A MedWatch jelentés egy példányát el kell küldeni faxon az AstraZenecának, amikor az eseményt jelentették az FDA-nak. Az FDA felé történő jelentéstétel javasolt, függetlenül attól, hogy szükséges-e az IND a vizsgálathoz.

Ezenkívül a vizsgáló legalább negyedévente jelentést küld az AstraZenecának minden egyéb olyan súlyos nemkívánatos eseményről, amely nem felelt meg az FDA felé történő gyorsított jelentéstételnek (pl. várhatónak és/vagy nem kapcsolódónak), hogy az AstraZeneca teljesítse a hatósági jelentési kötelezettségek.

Ha a Vizsgálat elvakult, az Intézmény a vizsgálat kezdetekor átadja az AstraZenecának a kódtörési információkat a kezdeti SAE-jelentéssel vagy a véletlen besorolási ütemterv egy példányával, hogy az AstraZeneca feloldhassa a SAE-jelentések vakságát a megfeleléshez szükséges mértékben. globális szabályozási jelentési követelmények.

Teljes írásos SAE jelentést kell küldeni fedőlappal, amely tartalmazza a következőket:

Gyógyszernév (Seroquel); ez egy nyomozó által szponzorált tanulmány (ISS) kutatás (protokoll) és az AstraZeneca nyomon követési száma [IRUSQUET0483] A vezető kutató IND-száma, amelyet az FDA rendelt (ha van ilyen) A vezető kutató teljes neve és címe Feloldó információ (ha van) Küldje el faxon a következő címre: A Seroquel ISS biztonsági képviselője (302) 885-3043

Ha egy nem súlyos nemkívánatos esemény súlyossá válik, ezt és az egyéb vonatkozó nyomon követési információkat is meg kell adni az AstraZenecának és az FDA-nak 1 napon belül a fent leírtak szerint. Minden mellékhatást jelenteni kell az AstraZenecának, függetlenül attól, hogy ok-okozati összefüggésben van-e a vizsgált termékkel. Minden SAE dokumentálva lesz. A vizsgáló felelős azért, hogy a helyi követelményeknek megfelelően tájékoztassa az IRB-t és/vagy az SAE szabályozó hatóságát.

4.4.2 Egyéb biztonsági mérések és változók A biztonsági értékelések magukban foglalják a létfontosságú jeleket minden vizit alkalmával, valamint hematológiát, kémiát, terhességi tesztet és vizelet gyógyszerszűrést a kezelés előtt és végén.

4.5 Vérmintavétel és biológiai minták kezelése A vizsgálat során az egyes alanyokból levett vér teljes mennyisége a következő: 30 cm3 5. ADATKEZELÉS Szabványosított papíralapú űrlapokat dolgozunk ki a vizsgálati alanyokról szükséges összes adat összegyűjtésére, beleértve a következőket: alkalmasság, demográfiai és egyéb kiindulási adatok, szekvenciális klinikai értékelések, adagolási információk, mellékhatások és kimenetel mérései. a vizsgálati hipotézisek feltárásához szükséges összes adatot összegyűjtik, és az adatelemzéshez megfelelő formátumban adatbázisba helyezik.

6. STATISZTIKAI MÓDSZEREK ÉS A MINTA MÉRETÉNEK MEGHATÁROZÁSA 6.1 Az elemzési populációk leírása Minden elemzést a kezelni szándékozott populáción kell elvégezni. 6.2 Statisztikai analízis módszere A Wilcoxon előjeles rangú tesztet a 0. héten elérhető átlagpontszámokra alkalmazzák a végponthoz képest az elsődleges kimeneti mérőszámoknál: MADRS, HAM-A és napi BZ-dózis, valamint a másodlagos kimenetel méréseknél az IDS-SR. , SAS-SR és Q-LES-Q, hogy teszteljék azt a kérdést, hogy van-e különbség a kvetiapin előtti és utáni kezelés között. A két diagnosztikai csoportra (MDD és GAD) külön teszteket végeznek, de nem áll szándékunkban összehasonlítani a kettőt.

A vizsgálat során előre meghatározott válaszadók és küldők arányát leíró statisztikákban közöljük.

6.3 A mintanagyság meghatározása NA A csoportonkénti 20 N-t a költségvetés és a megvalósíthatósági szempontok határozzák meg. Ez egy kísérleti tanulmány, kontroll- vagy összehasonlító csoportok nélkül. 0,05-ös kétoldali α érték alatt, képesek leszünk nagy hatásméretet észlelni.