Estudio piloto de etiqueta abierta para examinar el valor de sustituir la quetiapina por benzodiazepinas

1.1 Antecedentes Numerosos pacientes con depresión o ansiedad parecen usar benzodiazepinas de manera crónica y responden de manera incompleta a los antidepresivos convencionales. Es más probable que estos pacientes soliciten o incurran en cambios frecuentes de medicación debido a la falta de respuesta, respuesta incompleta o intolerancia. La hipótesis de este estudio es que los síntomas de ansiedad, depresión e insomnio; y los índices de función psicosocial mejorarán, mientras que el uso de BZ disminuirá significativamente durante un período de prueba de doce semanas de sustitución de benzodiazepinas por quetiapina.

1.2 Justificación de este estudio La justificación científica de esto se deriva de una combinación de observación clínica y una revisión de la literatura. La experiencia clínica anecdótica con numerosos pacientes que tenían depresión o ansiedad me sugirió que los pacientes con uso crónico de benzodiacepinas tenían menos probabilidades de responder o remitir con antidepresivos convencionales y más probabilidades de solicitar o incurrir en cambios frecuentes de medicación debido a la falta de respuesta, respuesta incompleta o intolerancia. . Aunque la mayoría de estos pacientes no abusaban de las drogas y las dosis que tomaban estaban dentro de los rangos recomendados en los prospectos de estos medicamentos (p. ej., 5-20 mg/día de diazepam o equivalente), eran "dependientes" en el sentido de que tomaban tomaban BZ a diario o casi a diario, no lo dejaban a pesar de las "buenas respuestas" (aunque a menudo con síntomas residuales de ansiedad o insomnio) a los antidepresivos o estabilizadores del estado de ánimo, y estaban decididos a obtener sus recetas a tiempo y, a menudo, se enfadaban si Ellos no pudieron. Planteé la hipótesis de que el uso crónico de benzodiazepinas creaba ciclos circadianos o ultradianos de sedación, que podían experimentarse como fatiga o desmotivación, y abstinencia, que podía experimentarse como ansiedad o insomnio. Los pacientes a menudo jugaban con las dosis y el momento de las dosis en un intento de suavizar estos ciclos. El estudio actual determinará si los síntomas de ansiedad, depresión e insomnio; y los índices de función psicosocial mejoran, mientras que el uso de BZ disminuye durante un período de prueba de doce semanas de sustitución de quetiapina por benzodiazepinas. Este sería un estudio de prueba de concepto en una subpoblación única con MDD o GAD.

2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2.1 Objetivo primario Para MDD: Las medidas primarias de eficacia serán el cambio desde el inicio hasta el punto final en el MADRAS y el cambio en la dosis diaria media de benzodiazepina en equivalentes de diazepam durante la última semana.

Para GAD: Las medidas primarias de eficacia serán el cambio desde el inicio hasta el punto final en el HAM-A y el cambio en la dosis media diaria de benzodiazepina en equivalentes de diazepam durante la última semana.

2.2 Objetivos secundarios Las medidas secundarias de eficacia incluirán tasas de respuesta y remisión y escalas autoevaluadas de síntomas y función psicosocial (la IDS-SR para síntomas depresivos, la SAS-SR para función social/vocacional y la Q-LES-Q para calidad de vida).

3. PLAN DE ESTUDIO Y PROCEDIMIENTOS 3.1 Diseño general del estudio y plan de estudio Se seguirá a los sujetos para asegurar un régimen estable de medicamentos antidepresivos y BZ durante al menos 8 semanas. Luego, los pacientes serán tratados con dosis flexibles de quetiapina-ER de hasta 300 mg/día durante 8 semanas. La dosificación comenzará con Seroquel 50 mg. a la hora de acostarse y aumentará semanalmente a Seroquel 100 mg., Seroquel-XR 200 mg. y Seroquel-XR 300 mg según la respuesta clínica y los efectos secundarios. Las dosis de BZ se reducirán gradualmente al equivalente de 5 mg/día/semana de equivalentes de diazepam cuando sea posible. Este no es un programa de titulación forzada.

3.2 Justificación del diseño del estudio, las dosis y los grupos de control El diseño es un estudio abierto de prueba de concepto. La dosificación se basa en mi experiencia clínica previa con esta población de pacientes. No hay grupos de control.

3.4 Tratamientos 3.4.1 Identidad del producto en investigación y los comparadores Seroquel-XR 50 mg., Seroquel-XR 100 mg., Seroquel-XR 200 mg. y Seroquel-XR 300 mg.

3.4.2 Dosis y pautas de tratamiento La dosificación se iniciará con Seroquel-XR 50 mg. a la hora de acostarse y aumentará semanalmente a Seroquel-XR 100 mg., Seroquel-XR 200 mg. y Seroquel-XR 300 mg según la respuesta clínica y los efectos secundarios.

3.5 Tratamientos previos al estudio, concomitantes y posteriores al estudio

Medicamentos prohibidos durante el estudio:

• Inhibidores potentes del citocromo P450 (incluidos, entre otros, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina, claritromicina, troleandomicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluvoxamina y saquinavir)
• inductores potentes del citocromo P450 (incluidos, entre otros, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, hierba de San Juan y glucocorticoides)
• Cualquier psicotrópico además de quetiapina, antidepresivo o benzodiazepina.

Se pueden administrar otros medicamentos, que se consideren necesarios para la seguridad y el bienestar del sujeto, a discreción de los investigadores. La administración de todos los medicamentos (incluidos los productos en investigación) debe registrarse en forma adecuada.

4. RESULTADO Y VARIABLES 4.1 Variable principal para MDD: Las medidas principales de eficacia serán el cambio desde el inicio hasta el final en MADRAS y el cambio en la dosis diaria media de benzodiazepina en equivalentes de diazepam durante la última semana.

Para GAD: Las medidas primarias de eficacia serán el cambio desde el inicio hasta el punto final en el HAM-A y el cambio en la dosis media diaria de benzodiazepina en equivalentes de diazepam durante la última semana.

4.2 Variables secundarias Las medidas secundarias de eficacia incluirán tasas de respuesta y remisión y escalas autoevaluadas de síntomas y función psicosocial (la IDS-SR para síntomas depresivos, la SAS-SR para función social/vocacional y la Q-LES-Q para calidad de vida).

4.3 Variable(s) de eficacia para MDD: Las principales medidas de eficacia serán el cambio desde el inicio hasta el final en MADRAS y el cambio en la dosis diaria media de benzodiazepina en equivalentes de diazepam durante la última semana.

Para GAD: Las medidas primarias de eficacia serán el cambio desde el inicio hasta el punto final en el HAM-A y el cambio en la dosis media diaria de benzodiazepina en equivalentes de diazepam durante la última semana.

Una sobredosis no se considera un AA. Sin embargo, todos los síntomas asociados con la sobredosis deben informarse como AA. Para más información sobre sobredosis, ver sección 11.2.

El embarazo en sí mismo no se considera un EA a menos que exista la sospecha de que un producto en investigación puede haber interferido con la eficacia de un medicamento anticonceptivo. Para más detalles sobre el embarazo, ver sección 11.3.

4.4.1.3 Notificación de eventos adversos graves Los investigadores y otro personal del sitio deben informar a la FDA, a través de un formulario Medwatch, sobre cualquier evento adverso grave (SAE) inesperado y posiblemente relacionado con el Medicamento del estudio de acuerdo con los plazos de requisitos de informes de la FDA. El Investigador también debe informar a los representantes correspondientes de AstraZeneca de cualquier SAE que ocurra en el curso del estudio dentro de un día (es decir, inmediatamente, pero a más tardar al final del siguiente día hábil) de cuando él o ella tenga conocimiento de ello. El investigador también debe proporcionar información de seguimiento sobre los SAE en el plazo de un día. Se debe enviar por fax una copia del informe de MedWatch a AstraZeneca en el momento en que se informa el evento a la FDA. Se recomienda informar a la FDA independientemente de si se requiere un IND para el estudio.

Además, el investigador deberá proporcionar a AstraZeneca un informe de todos los demás SAE que no calificaron para un informe acelerado a la FDA (p. ej., considerados esperados y/o no relacionados) al menos trimestralmente para que AstraZeneca cumpla con sus requisitos. obligaciones reglamentarias de información.

Si el Estudio está cegado, la Institución proporcionará a AstraZeneca la información de ruptura de código con el informe SAE inicial o una copia del programa de aleatorización al inicio del Estudio, para que AstraZeneca pueda descifrar los informes SAE en la medida necesaria para cumplir requisitos normativos globales de presentación de informes.

Se debe enviar un informe SAE completo por escrito con una portada que indique lo siguiente:

Nombre del medicamento (Seroquel); Esta es una investigación (protocolo) de un estudio patrocinado por el investigador (ISS) y número de seguimiento de AstraZeneca [IRUSQUET0483] Número de IND del investigador principal asignado por la FDA (si corresponde) Nombre completo y dirección del investigador principal Información de desenmascaramiento (si corresponde) Enviar por fax a Representante de seguridad de Seroquel ISS (302) 885-3043

Si un EA no grave se vuelve grave, esta y otra información de seguimiento relevante también debe proporcionarse a AstraZeneca y a la FDA dentro de 1 día como se describe anteriormente. Todos los SAE deben informarse a AstraZeneca, se consideren o no causalmente relacionados con el producto en investigación. Todos los SAE serán documentados. El investigador es responsable de informar al IRB y/o a la Autoridad Reguladora del SAE según los requisitos locales.

4.4.2 Otras medidas y variables de seguridad Las evaluaciones de seguridad incluirán signos vitales en cada visita y hematología, química, pruebas de embarazo y detección de drogas en orina antes y al final del tratamiento.

4.5 Volumen de muestreo de sangre y manejo de muestras biológicas El volumen total de sangre que se extraerá de cada sujeto en este estudio es el siguiente: 30 cc 5. GESTIÓN DE DATOS Desarrollaremos formularios en papel estandarizados para recopilar todos los datos necesarios sobre los sujetos del estudio, incluidos elegibilidad, datos demográficos y de referencia, evaluaciones clínicas secuenciales, información de dosificación, efectos secundarios y medidas de resultado. todos los datos necesarios para explorar las hipótesis del estudio se recopilarán y se ingresarán en una base de datos en el formato apropiado para el análisis de datos.

6. MÉTODOS ESTADÍSTICOS Y DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA 6.1 Descripción de las poblaciones de análisis Todos los análisis se realizarán sobre la población por intención de tratar. 6.2 Método de análisis estadístico Se aplicará la prueba de rango con signo de Wilcoxon a las puntuaciones medias disponibles en las semanas 0 frente al criterio de valoración para las medidas de resultado primarias: MADRS, HAM-A y dosis diaria de BZ, y para las medidas de resultado secundarias IDS-SR , SAS-SR y Q-LES-Q respectivamente para probar las preguntas de si hay una diferencia entre el tratamiento previo y posterior a la quetiapina. Se realizarán pruebas separadas para los dos grupos de diagnóstico (MDD y GAD), pero no hay intención de comparar los dos.

Las proporciones de respondedores y remitentes definidos a priori durante el estudio se informarán en estadísticas descriptivas.

6.3 Determinación del tamaño de la muestra NA El N de 20 por grupo está dictado por consideraciones de presupuesto y factibilidad. Este es un estudio piloto sin grupos de control o de comparación. Bajo un valor de α de 2 colas de .05, tendremos el poder de detectar un tamaño de efecto grande.