Open-Label-Pilotstudie zur Untersuchung des Werts des Ersatzes von Benzodiazepinen durch Quetiapin

1.1 Hintergrund Zahlreiche Patienten mit Depressionen oder Angstzuständen scheinen Benzodiazepine chronisch zu verwenden und sprechen unvollständig auf herkömmliche Antidepressiva an. Bei diesen Patienten ist es wahrscheinlicher, dass sie aufgrund von Nichtansprechen, unvollständigem Ansprechen oder Unverträglichkeit häufige Änderungen der Medikation verlangen oder sich daraus ergeben. Die Hypothese dieser Studie ist, dass Symptome von Angst, Depression und Schlaflosigkeit; und die Indizes der psychosozialen Funktion werden sich alle verbessern, während die BZ-Verwendung während einer zwölfwöchigen Testphase, in der Benzodiazepine durch Quetiapin ersetzt werden, signifikant zurückgehen wird.

1.2 Begründung für diese Studie Die wissenschaftliche Begründung dafür ergibt sich aus einer Kombination aus klinischer Beobachtung und Literaturrecherche. Anekdotische klinische Erfahrungen mit zahlreichen Patienten mit Depressionen oder Angstzuständen legten mir nahe, dass Patienten mit chronischer Anwendung von Benzodiazepinen weniger wahrscheinlich auf herkömmliche Antidepressiva ansprachen oder nachließen und häufiger wegen Nichtansprechens, unvollständigem Ansprechen oder Intoleranz einen häufigen Wechsel der Medikation verlangten oder erlitten . Obwohl die meisten dieser Patienten keine Drogenabhängigen waren und die Dosen, die sie einnahmen, innerhalb der in den Packungsbeilagen für diese Medikamente empfohlenen Bereiche lagen (z. B. 5–20 mg/Tag Diazepam oder Äquivalent), waren sie „abhängig“ in dem Sinne, dass sie es nahmen die BZ täglich oder fast täglich, würden es trotz "guter Reaktionen" (wenn auch oft mit Restsymptomen von Angst oder Schlaflosigkeit) auf Antidepressiva oder Stimmungsstabilisatoren nicht aufgeben und waren entschlossen, ihre Rezeptnachfüllungen rechtzeitig zu bekommen, und waren oft verärgert, wenn Sie konnten nicht. Ich stellte die Hypothese auf, dass die chronische Verwendung von Benzodiazepinen zirkadiane oder ultradiane Zyklen von Sedierung, die als Müdigkeit oder Amotivation empfunden werden könnten, und Entzugserscheinungen, die als Angst oder Schlaflosigkeit empfunden werden könnten, erzeugt. Die Patienten bastelten oft an den Dosen und dem Zeitpunkt der Dosen, um diese Zyklen zu glätten. Die aktuelle Studie wird feststellen, ob Symptome von Angst, Depression und Schlaflosigkeit; und die Indizes der psychosozialen Funktion verbessern sich, während die Verwendung von BZ während einer zwölfwöchigen Testphase des Ersatzes von Benzodiazepinen durch Quetiapin abnimmt. Dies wäre eine Proof-of-Concept-Studie in einer einzigartigen Subpopulation mit MDD oder GAD.

2. ZIELE DER STUDIE 2.1 Primäres Ziel Für MDD: Die primären Wirksamkeitsmaße sind die Veränderung von der Baseline zum Endpunkt in MADRAS und die Veränderung der mittleren täglichen Benzodiazepin-Dosis in Diazepam-Äquivalenten während der vergangenen Woche.

Für GAD: Die primären Wirksamkeitsmaße sind die Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt im HAM-A und die Veränderung der mittleren täglichen Benzodiazepin-Dosis in Diazepam-Äquivalenten während der letzten Woche.

2.2 Sekundäre Ziele Zu den sekundären Wirksamkeitsmessungen gehören Ansprech- und Remissionsraten sowie selbstbewertete Skalen für Symptome und psychosoziale Funktion (der IDS-SR für depressive Symptome, der SAS-SR für soziale/berufliche Funktion und der Q-LES-Q für die Qualität von Leben).

3. STUDIENPLAN UND VERFAHREN 3.1 Gesamtdesign der Studie und Studienplan Die Probanden werden beobachtet, um eine stabile Behandlung mit Antidepressiva und BZ für mindestens 8 Wochen sicherzustellen. Die Patienten werden dann 8 Wochen lang mit flexiblen Quetiapin-ER-Dosen von bis zu 300 mg/Tag behandelt. Die Dosierung beginnt mit Seroquel 50 mg. vor dem Schlafengehen und wird wöchentlich auf Seroquel 100 mg, Seroquel-XR 200 mg eskalieren. und Seroquel-XR 300 mg je nach klinischem Ansprechen und Nebenwirkungen. BZ-Dosen werden nach Möglichkeit allmählich auf das Äquivalent von 5 mg/Tag/Woche Diazepam-Äquivalenten reduziert. Dies ist kein erzwungener Titrationsplan.

3.2 Begründung für Studiendesign, Dosen und Kontrollgruppen Das Design ist eine Open-Label-Proof-of-Concept-Studie. Die Dosierung basiert auf meinen bisherigen klinischen Erfahrungen mit dieser Patientenpopulation. Es gibt keine Kontrollgruppen.

3.4 Behandlungen 3.4.1 Identität des Prüfpräparats und der Vergleichspräparate Seroquel-XR 50 mg, Seroquel-XR 100 mg, Seroquel-XR 200 mg. und Seroquel-XR 300 mg.

3.4.2 Dosen und Behandlungsschemata Die Dosierung beginnt mit Seroquel-XR 50 mg. vor dem Schlafengehen und wird wöchentlich auf Seroquel-XR 100 mg, Seroquel-XR 200 mg eskalieren. und Seroquel-XR 300 mg je nach klinischem Ansprechen und Nebenwirkungen.

3.5 Vor-, Begleit- und Nachbehandlung(en)

Verbotene Medikamente während der Studie:

• Starke Cytochrom-P450-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Fluvoxamin und Saquinavir)
• starke Cytochrom-P450-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate, Rifampin, Johanniskraut und Glukokortikoide)
• Alle Psychopharmaka außer Quetiapin, Antidepressiva oder Benzodiazepin.

Andere Medikamente, die für die Sicherheit und das Wohlbefinden des Probanden als notwendig erachtet werden, können nach Ermessen des/der Prüfarztes verabreicht werden. Die Verabreichung aller Medikamente (einschließlich Prüfpräparate) muss in angemessener Weise dokumentiert werden.

4. ERGEBNISSE UND VARIABLEN 4.1 Primäre Variable Für MDD: Die primären Wirksamkeitsmaße sind die Veränderung von der Baseline zum Endpunkt in MADRAS und die Veränderung der mittleren täglichen Benzodiazepin-Dosis in Diazepam-Äquivalenten während der vergangenen Woche.

Für GAD: Die primären Wirksamkeitsmaße sind die Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt im HAM-A und die Veränderung der mittleren täglichen Benzodiazepin-Dosis in Diazepam-Äquivalenten während der letzten Woche.

4.2 Sekundäre Variablen Sekundäre Wirksamkeitsmaße umfassen Ansprech- und Remissionsraten und selbstbewertete Skalen von Symptomen und psychosozialer Funktion (der IDS-SR für depressive Symptome, der SAS-SR für soziale/berufliche Funktion und der Q-LES-Q für die Qualität von Leben).

4.3 Wirksamkeitsvariable(n) Für MDD: Die primären Wirksamkeitsmaße sind die Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt in MADRAS und die Veränderung der mittleren täglichen Benzodiazepin-Dosis in Diazepam-Äquivalenten während der vergangenen Woche.

Für GAD: Die primären Wirksamkeitsmaße sind die Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt im HAM-A und die Veränderung der mittleren täglichen Benzodiazepin-Dosis in Diazepam-Äquivalenten während der letzten Woche.

Eine Überdosierung gilt nicht als UE. Alle mit der Überdosierung verbundenen Symptome sollten jedoch als UE gemeldet werden. Weitere Informationen zur Überdosierung finden Sie in Abschnitt 11.2.

Eine Schwangerschaft an sich gilt nicht als UE, es sei denn, es besteht der Verdacht, dass ein Prüfpräparat die Wirksamkeit eines Verhütungsmittels beeinträchtigt haben könnte. Weitere Einzelheiten zur Schwangerschaft finden Sie in Abschnitt 11.3.

4.4.1.3 Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Prüfer und anderes Standortpersonal müssen die FDA über ein Medwatch-Formular über alle unerwarteten und möglicherweise mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) gemäß den Meldepflichtfristen der FDA informieren. Der Prüfarzt muss außerdem die zuständigen Vertreter von AstraZeneca innerhalb eines Tages (d. h. sofort, aber nicht später als am Ende des nächsten Geschäftstages) über alle SUE informieren, die im Verlauf der Studie auftreten, sobald er oder sie davon Kenntnis erlangt. Der Prüfer muss auch Follow-up-Informationen zu SUEs innerhalb eines Tages melden. Eine Kopie des MedWatch-Berichts muss zum Zeitpunkt der Meldung des Ereignisses an die FDA an AstraZeneca gefaxt werden. Die Meldung an die FDA wird unabhängig davon empfohlen, ob für die Studie ein IND erforderlich ist.

Darüber hinaus muss der Prüfarzt AstraZeneca mindestens vierteljährlich einen Bericht über alle anderen SUE vorlegen, die nicht für eine beschleunigte Meldung an die FDA in Frage kamen (z aufsichtsrechtliche Meldepflichten.

Wenn die Studie verblindet ist, stellt die Institution AstraZeneca die Code-Break-Informationen mit dem ursprünglichen SAE-Bericht oder einer Kopie des Randomisierungsplans zu Beginn der Studie zur Verfügung, damit AstraZeneca die Verblindung von SAE-Berichten in dem für die Einhaltung erforderlichen Umfang aufheben kann globale aufsichtsrechtliche Meldepflichten.

Ein vollständiger schriftlicher SAE-Bericht muss mit einem Deckblatt mit folgenden Angaben gesendet werden:

Arzneimittelname (Seroquel); Dies ist ein Investigator Sponsored Study (ISS) Research (Protocol) und AstraZeneca Tracking Number [IRUSQUET0483] Von der FDA zugewiesene IND-Nummer des Hauptprüfers (falls zutreffend) Vollständiger Name und Adresse des Hauptprüfers Informationen zur Entblindung (falls zutreffend) Per Fax senden an Seroquel ISS-Sicherheitsbeauftragter (302) 885-3043

Wenn ein nicht schwerwiegendes UE schwerwiegend wird, müssen diese und andere relevante Follow-up-Informationen AstraZeneca und der FDA ebenfalls innerhalb von 1 Tag wie oben beschrieben zur Verfügung gestellt werden. Alle SUE müssen AstraZeneca gemeldet werden, unabhängig davon, ob sie in ursächlichem Zusammenhang mit dem Prüfpräparat stehen oder nicht. Alle SUEs werden dokumentiert. Der Ermittler ist dafür verantwortlich, das IRB und/oder die Regulierungsbehörde gemäß den örtlichen Anforderungen über die SAE zu informieren.

4.4.2 Andere Sicherheitsmessungen und -variablen Sicherheitsbewertungen umfassen Vitalfunktionen bei jedem Besuch sowie Hämatologie, Chemie, Schwangerschaftstests und Urin-Drogenscreening vor und am Ende der Behandlung.

4.5 Volumen der Blutentnahme und Umgang mit biologischen Proben Das Gesamtvolumen an Blut, das jedem Probanden in dieser Studie entnommen wird, ist wie folgt: 30 cc 5. DATENMANAGEMENT Wir werden standardisierte Papierformulare zum Sammeln aller erforderlichen Daten zu Studiensubjekten entwickeln, einschließlich Eignung, demografische und andere Basisdaten, sequentielle klinische Bewertungen, Dosierungsinformationen, Nebenwirkungen und Ergebnismessungen. Alle Daten, die zur Untersuchung der Studienhypothesen erforderlich sind, werden gesammelt und im geeigneten Format für die Datenanalyse in eine Datenbank eingegeben.

6. STATISTISCHE METHODEN UND BESTIMMUNG DES PROBENUMFANGS 6.1 Beschreibung der Analysepopulationen Alle Analysen werden an der Intention-to-treat-Population durchgeführt. 6.2 Methode der statistischen Analyse Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wird auf die in Woche 0 verfügbaren Mittelwerte gegenüber dem Endpunkt für die primären Endpunkte angewendet: MADRS, HAM-A und tägliche BZ-Dosis und für die sekundären Endpunkte IDS-SR , SAS-SR bzw. Q-LES-Q, um die Frage zu testen, ob es einen Unterschied zwischen der Prä- und Post-Quetiapin-Behandlung gibt. Für die beiden diagnostischen Gruppen (MDD und GAD) werden getrennte Tests durchgeführt, es besteht jedoch nicht die Absicht, die beiden zu vergleichen.

Die Anteile a priori definierter Responder und Remitter während der Studie werden in deskriptiven Statistiken ausgewiesen.

6.3 Bestimmung der Stichprobengröße NA Die N von 20 pro Gruppe ergibt sich aus Budget- und Machbarkeitsüberlegungen. Dies ist eine Pilotstudie ohne Kontroll- oder Vergleichsgruppen. Unter einem 2-seitigen α-Wert von 0,05, Wir werden die Möglichkeit haben, eine große Effektgröße zu erkennen.