Prasugrel versus Clopidogrel k LÉČENÍ vysoké reaktivity krevních destiček (TREAT-HPR)

Zdůvodnění studie:

Po implantaci koronárního stentu bylo prokázáno, že léčba aspirinem a thienopyridinem je při snižování nežádoucích trombotických příhod lepší než samotná aspirin nebo aspirin plus warfarin. Vzhledem k nižší míře hematopoetických nežádoucích účinků, podávání jednou denně a rychlejšímu nástupu účinku nahradil klopidogrel tiklopidin jako thienopyridin volby u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) a perkutánní koronární intervenci (PCI). Nicméně klopidogrel má mnoho známých omezení, která mohou mít závažné klinické důsledky. Za prvé, nástup účinku klopidogrelu je relativně pomalý; i nasycovací dávka 600 mg vyžaduje 4-6 hodin k dosažení plného protidestičkového účinku. Za druhé, protidestičková účinnost klopidogrelu je střední a reaktivita krevních destiček po léčbě klopidogrelem vykazuje širokou variabilitu mezi pacienty. V důsledku toho podstatná část (25–30 %) pacientů nedostává po režimu s fixní dávkou klopidogrelu náležitou inhibici ADP-receptorů a vysoká reaktivita krevních destiček na klopidogrelu (HPR) může přetrvávat navzdory podávání klopidogrelu. V metaanalýze zahrnující 20 studií a více než 9 100 pacientů měli pacienti s HPR 3,4násobné riziko kardiovaskulární smrti, 3násobné riziko infarktu myokardu (MI) a 4násobné riziko definitivní/pravděpodobné trombózy stentu. Podle našich současných znalostí je vývoj HPR multifaktoriální: klinické stavy (diabetes, akutní koronární syndrom, renální insuficience, nízká ejekční frakce), laboratorní parametry (počet krevních destiček, výchozí reaktivita krevních destiček), compliance pacienta a genetická predispozice mohou vývoj HPR. (13) Z těchto faktorů byl nedávno klinický význam genetické interakce u subjektů léčených klopidogrelem zdůrazněn četnými studiemi a varováním FDA v černém rámečku. (14) Na základě těchto skutečností ne všichni pacienti léčení klopidogrelem získají plný klinický prospěch z léčby klopidogrelem a ti, kteří nesou alelu se ztrátou funkce (LOF: *2 a *3) v genu CYP2C19, mají vyšší riziko nežádoucí trombózy. Události. Všechny tyto důkazy zdůrazňují, že v současnosti doporučovaná fixní léčba klopidogrelem je nedostatečná k prevenci rozvoje HPR a trombotických příhod u významné části pacientů po PCI.

Doposud existují omezené informace o optimální strategii k překonání HPR. Zvýšení udržovací dávky klopidogrelu na 150 mg může snížit rychlost HPR; může však pomoci u méně než 50 % pacientů. V jedné studii bylo podávání opakovaných nasycovacích dávek 600 mg klopidogrelu – na základě výsledků hodnocení vazodilatátorem stimulované fosfoproteinové fosforylace (VASP) – úspěšné k překonání HPR u 86 % pacientů. Důležité je, že to byla první a jediná strategie s klopidogrelem, která byla spojena se zlepšením klinického výsledku u pacientů s IM bez elevace segmentu ST, protože skupina s přetížením měla významně nižší výskyt závažných nežádoucích srdečních příhod ve srovnání s konvenčními fixními dávkami klopidogrelu .

Kromě klopidogrelu existují i ​​novější protidestičkové látky, které mohou být také atraktivními kandidáty na překonání HPR. Prasugrel je nový thienopyridin třetí generace, který může odstranit mnoho nevýhod klopidogrelu. Ve srovnání s klopidogrelem vede prasugrel k rychlejší a větší tvorbě svého aktivního metabolitu po absorpci, protože není inaktivován nespecifickými esterázami v portálním oběhu. Tyto vlastnosti vedou k rychlejší, rovnoměrnější a účinnější inhibici krevních destiček jak po nasycovací dávce, tak během udržovací fáze prasugrelu ve srovnání s vysokou dávkou klopidogrelu.

Neexistuje však přímé srovnání inhibice krevních destiček mezi strategií podávání opakovaných nasycovacích dávek klopidogrelu a prasugrelu u pacientů s HPR. Navíc nejsou známy ani optimální udržovací dávky klopidogrelu a prasugrelu pro udržení správné inhibice krevních destiček během chronické fáze protidestičkové terapie.

Naším cílem je porovnat dosažitelnou inhibici trombocytů po 60 mg prasugrelu s upravenými nasycovacími dávkami 600 mg klopidogrelu na míru podle hodnocení funkce trombocytů u pacientů po PCI. Kromě toho se zaměřujeme na srovnání protidestičkové účinnosti různých udržovacích dávek klopidogrelu (75 vs. 150 mg) a prasugrelu (5 mg vs. 10 mg) během chronické fáze PCI.

Předchozí práce:

Náš výzkumný tým na univerzitě v Pécsi v Maďarsku se již více než pět let zabývá experimenty s funkcí krevních destiček. Popsali jsme velkou interindividuální variabilitu v odpovědi na klopidogrel a prokázali jsme, že vysoká reaktivita ADP při léčbě je spojena s rekurentními ischemickými příhodami po PCI. Provedli jsme metaanalýzu pro shrnutí klinického významu vysoké reaktivity krevních destiček a popsali jsme, že tito pacienti mají 3násobné riziko IM, 4násobné riziko trombózy stentu a 3,4násobné riziko KV úmrtí. Pokusili jsme se také stanovit účinnost 150 mg klopidogrelu u pacientů s vysokou reaktivitou krevních destiček spolu s klinickými a laboratorními prediktory dobré odpovědi na vyšší udržovací dávku. Porovnali jsme sofistikovanější metody agregace krevních destiček s agregometrií prostupu světla.

Studijní hypotéza:

Předpokládáme, že prasugrel poskytne rychlejší a účinnější inhibici agregace krevních destiček ve srovnání s opakovanými nasycovacími dávkami klopidogrelu u pacientů s HPR po PCI. Testujeme také účinnost 5 mg a 10 mg prasugrelu a 75 a 150 mg klopidogrelu při udržení inhibice krevních destiček v udržovací fázi.