Prasugrel versus Clopidogrel til BEHANDLING af høj blodpladereaktivitet (TREAT-HPR)

Undersøgelsens begrundelse:

Efter koronar stentimplantation har aspirin plus thienopyridin-terapi vist sig at være bedre end aspirin alene eller aspirin plus warfarin med hensyn til at reducere uønskede trombotiske hændelser. På grund af den lavere forekomst af hæmatopoietiske bivirkninger, administration én gang daglig og hurtigere indtræden af ​​virkning, har clopidogrel erstattet ticlopidin som det foretrukne thienopyridin hos patienter efter akut koronarsyndrom (ACS) og perkutan koronar intervention (PCI). Clopidogrel har dog mange kendte begrænsninger, som kan have vigtige kliniske konsekvenser. For det første er virkningen af ​​clopidogrel relativt langsom; selv en startdosis på 600 mg kræver 4-6 timer for at opnå den fulde trombocythæmmende effekt. For det andet er clopidogrels antiblodpladestyrke moderat, og trombocytreaktivitet efter clopidogrelbehandling viser stor variation mellem patienter. Som et resultat heraf får en betydelig del (25-30%) af patienterne ikke korrekt ADP-receptorhæmning efter et clopidogrelregime med faste doser, og høj on-clopidogrel trombocytreaktivitet (HPR) kan fortsætte på trods af administration af clopidogrel. I en metaanalyse omfattende 20 undersøgelser og mere end 9.100 patienter havde dem med HPR en 3,4 gange risiko for kardiovaskulær død, 3 gange risiko for myokardieinfarkt (MI) og 4 gange risiko for sikker/sandsynlig stenttrombose. I henhold til vores nuværende viden er udviklingen af ​​HPR multifaktoriel: kliniske tilstande (diabetes, akut koronarsyndrom, nyreinsufficiens, lav ejektionsfraktion), laboratorieparametre (trombocyttal, baseline trombocytreaktivitet), patientcompliance og genetisk disposition kan bidrage til udvikling af HPR. (13) Ud af disse faktorer blev den kliniske betydning af genetisk interaktion hos clopidogrel-behandlede forsøgspersoner for nylig understreget af flere undersøgelser og af en sort-boks advarsel fra FDA. (14) Baseret på disse får ikke alle clopidogrel-behandlede patienter det fulde kliniske udbytte af clopidogrel-behandling, og de, der bærer en funktionstabsallel (LOF: *2 og *3) i CYP2C19-genet har højere risiko for uønskede trombotiske begivenheder. Alle disse beviser fremhæver, at den aktuelt anbefalede, faste dosis clopidogrel-behandling er utilstrækkelig til at forhindre udviklingen af ​​HPR og trombotiske hændelser hos en betydelig del af patienterne efter PCI.

Indtil nu er der begrænset information om den optimale strategi til at overvinde HPR. Forøgelse af vedligeholdelsesdosis af clopidogrel til 150 mg kan falde til HPR-hastigheden; dog kan det hjælpe på mindre end 50 % af patienterne. I et studie lykkedes det at overvinde HPR hos 86 % af patienterne ved at administrere gentagne belastningsdoser på 600 mg clopidogrel - baseret på resultaterne af vurderingen af ​​vasodilatorstimuleret phosphoprotein phosphorylation (VASP). Det er vigtigt, at dette var den første og eneste strategi med clopidogrel, der var forbundet med en forbedring af det kliniske resultat blandt patienter med ikke-ST-segment elevation MI, da den genindlæste gruppe havde signifikant lavere frekvens af alvorlige hjertehændelser sammenlignet med konventionel fast dosis clopidogrel .

Ud over clopidogrel er der nyere trombocythæmmende midler, som også kan være attraktive kandidater til at overvinde HPR. Prasugrel er en ny, tredje generation af thienopyridin, der kan eliminere mange ulemper ved clopidogrel. Sammenlignet med clopidogrel fører prasugrel til en hurtigere og større dannelse af dets aktive metabolit efter absorption, da det ikke inaktiveres af de uspecifikke esteraser i portalcirkulationen. Disse egenskaber resulterer i en hurtigere, mere ensartet og mere potent trombocythæmning både efter startdosis og under vedligeholdelsesfasen med prasugrel sammenlignet med selv en høj dosis clopidogrel.

Der er dog ingen direkte sammenligning i trombocythæmning mellem en strategi med administration af gentagne belastningsdoser af clopidogrel og prasugrel hos patienter med HPR. Desuden er de optimale vedligeholdelsesdoser af clopidogrel og prasugrel for at opretholde korrekt trombocythæmning under den kroniske fase af trombocythæmmende behandling heller ikke kendt.

Derved tilstræber vi at sammenligne den opnåelige trombocythæmning efter 60 mg prasugrel med justerede belastningsdoser på 600 mg clopidogrel skræddersyet i henhold til en trombocytfunktionsvurdering hos patienter efter PCI. Desuden sigter vi mod at sammenligne trombocythæmmende styrke af forskellige vedligeholdelsesdoser af clopidogrel (75 vs. 150 mg) og prasugrel (5 mg vs. 10 mg) under den kroniske fase af PCI.

Tidligere arbejde:

Vores forskerhold ved University of Pécs, Ungarn har været involveret i blodpladefunktionseksperimenter i mere end fem år. Vi beskrev den store inter-individuelle variabilitet som respons på clopidogrel og viste, at høj ADP-reaktivitet under behandling er forbundet med tilbagevendende iskæmiske hændelser efter PCI. Vi udførte en meta-analyse for at opsummere den kliniske betydning af høj blodpladereaktivitet og beskrev, at disse patienter har 3 gange risiko for MI, 4 gange risiko for stenttrombose og 3,4 gange risiko for CV død. Vi forsøgte også at bestemme effekten af ​​150 mg clopidogrel blandt patienter med høj blodpladereaktivitet sammen med de kliniske og laboratorieprædiktorer for god respons på den højere vedligeholdelsesdosis. Vi sammenlignede mere sofistikerede metoder til blodpladeaggregering med lystransmissionsaggregometri.

Studiehypotese:

Vi antager, at prasugrel vil give hurtigere og mere potent trombocytaggregationshæmning sammenlignet med gentagne belastningsdoser af clopidogrel hos patienter med HPR efter PCI. Vi tester også effektiviteten af ​​5 mg og 10 mg prasugrel samt 75 og 150 mg clopidogrel til at opretholde trombocythæmning i vedligeholdelsesfasen.