高血小板反応性を治療するためのプラスグレルとクロピドグレルの比較 (TREAT-HPR)

研究の根拠:

冠状動脈ステント移植後、アスピリンとチエノピリジンの併用療法は、有害な血栓性イベントの軽減においてアスピリン単独またはアスピリンとワルファリンよりも優れていることが証明されています。 クロピドグレルは、1 日 1 回の投与で造血副作用の発生率が低く、作用発現が早いため、急性冠症候群 (ACS) および経皮的冠動脈インターベンション (PCI) 後の患者に選択されるチエノピリジンとしてチクロピジンに代わっています。 しかし、クロピドグレルには、重要な臨床結果をもたらす可能性がある多くの既知の制限があります。 まず、クロピドグレルの作用の発現は比較的遅いです。 600 mg の負荷用量であっても、完全な抗血小板効果を達成するには 4 ～ 6 時間を必要とします。 第二に、クロピドグレルの抗血小板効力は中程度であり、クロピドグレル治療後の血小板反応性は患者間で大きなばらつきを示します。 その結果、かなりの割合（25～30％）の患者が固定用量クロピドグレルレジメン後に適切なADP受容体阻害を受けておらず、クロピドグレル投与にもかかわらず高いクロピドグレル血小板反応性（HPR）が持続する可能性がある。 20件の研究と9,100人以上の患者からなるメタアナリシスでは、HPR患者は心血管死のリスクが3.4倍、心筋梗塞（MI）のリスクが3倍、確定的/確実なステント血栓症のリスクが4倍であった。 我々の現在の知識によれば、HPR の発症には多因子があり、臨床状態（糖尿病、急性冠症候群、腎不全、低駆出率）、検査パラメータ（血小板数、ベースライン血小板反応性）、患者のコンプライアンスおよび遺伝的素因が発症に寄与する可能性があります。 HPRの進化。 (13) これらの要因のうち、クロピドグレル治療を受けた被験者における遺伝的相互作用の臨床的重要性は、複数の研究と FDA のブラックボックス化された警告によって最近強調されました。 (14) これらに基づくと、クロピドグレル治療を受けたすべての患者がクロピドグレル治療から完全な臨床利益を得られるわけではなく、CYP2C19 遺伝子に機能喪失型対立遺伝子 (LOF: *2 および *3) を保有する患者は有害な血栓症のリスクが高いと考えられます。イベント。 これらすべての証拠は、現在推奨されている固定用量のクロピドグレル治療が、PCI後のかなりの割合の患者におけるHPRおよび血栓性イベントの発症を予防するには不十分であることを強調している。

これまでのところ、HPR を克服するための最適な戦略に関する情報は限られています。 クロピドグレルの維持用量を 150 mg に増量すると、HPR 率が低下する可能性があります。ただし、効果がある患者は 50% 未満です。 ある研究では、血管拡張剤刺激性リンタンパク質リン酸化（VASP）評価の結果に基づいて、クロピドグレル600mgの反復負荷量を投与することにより、患者の86％でHPRを克服することに成功した。 重要なのは、リロード群では従来の固定用量クロピドグレルと比較して主要な心臓有害事象の発生率が有意に低かったため、これが非STセグメント上昇MI患者の臨床転帰の改善と関連したクロピドグレルを用いた最初で唯一の戦略であったことである。 。

クロピドグレル以外にも、HPR を克服する魅力的な候補となる可能性のある新しい抗血小板薬があります。 プラスグレルは、クロピドグレルの多くの欠点を解消できる新規な第 3 世代のチエノピリジンです。 クロピドグレルと比較して、プラスグレルは門脈循環中の非特異的エステラーゼによって不活性化されないため、吸収後に活性代謝産物をより迅速かつ大量に形成します。 これらの特徴により、プラスグレルでは、たとえ高用量のクロピドグレルと比較して、負荷用量後および維持段階中の両方で、より迅速で、より均一で、より強力な血小板阻害がもたらされます。

しかし、HPR患者にクロピドグレルとプラスグレルを繰り返し負荷量投与する戦略間の血小板阻害における直接の比較は存在しない。 さらに、抗血小板療法の慢性期中に適切な血小板阻害を維持するためのクロピドグレルとプラスグレルの最適維持用量も不明です。

それにより、我々は、PCI後の患者の血小板機能評価に従って調整された600 mgのクロピドグレルの調整負荷用量と60 mgのプラスグレルの後に達成可能な血小板阻害を比較することを目的としています。 さらに、我々は、PCIの慢性期における維持用量の異なるクロピドグレル(75 mg vs 150 mg)とプラスグレル(5 mg vs 10 mg)の抗血小板効力を比較することを目的としています。

以前の作品:

ハンガリーのペーチ大学の私たちの研究チームは、5年以上前から血小板機能実験に取り組んでいます。 我々は、クロピドグレルに対する反応の大きな個人差を説明し、治療中の高いADP反応性がPCI後の再発性虚血事象と関連していることを実証した。 我々は、高い血小板反応性の臨床的重要性を要約するためにメタ分析を実施し、これらの患者はMIのリスクが3倍、ステント血栓症のリスクが4倍、CV死亡のリスクが3.4倍であることを説明した。 また、血小板反応性が高い患者におけるクロピドグレル 150 mg の有効性を、より高い維持用量に対する良好な反応の臨床および検査予測因子と併せて判定することも試みました。 私たちは、血小板凝集のより洗練された方法を光透過凝集測定法と比較しました。

研究仮説:

我々は、PCI後のHPR患者において、クロピドグレルの繰り返し負荷用量と比較して、プラスグレルはより迅速かつ強力な血小板凝集阻害を提供すると仮説を立てる。 また、維持期における血小板阻害の持続におけるプラスグレル 5 mg および 10 mg、ならびにクロピドグレル 75 および 150 mg の有効性もテストします。