Prasugrel versus Clopidogrel zur BEHANDLUNG hoher Thrombozytenreaktivität (TREAT-HPR)

Studienbegründung:

Nach der Implantation eines Koronarstents hat sich die Therapie mit Aspirin plus Thienopyridin bei der Reduzierung unerwünschter thrombotischer Ereignisse als überlegen gegenüber Aspirin allein oder Aspirin plus Warfarin erwiesen. Aufgrund der geringeren Rate hämatopoetischer Nebenwirkungen, der einmal täglichen Verabreichung und des schnelleren Wirkungseintritts hat Clopidogrel Ticlopidin als Thienopyridin der Wahl bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) abgelöst. Clopidogrel weist jedoch viele bekannte Einschränkungen auf, die wichtige klinische Konsequenzen haben könnten. Erstens setzt die Wirkung von Clopidogrel relativ langsam ein; Selbst eine Aufsättigungsdosis von 600 mg benötigt 4–6 Stunden, um die volle thrombozytenaggregationshemmende Wirkung zu erzielen. Zweitens ist die thrombozytenaggregationshemmende Wirksamkeit von Clopidogrel mäßig und die Thrombozytenreaktivität nach der Behandlung mit Clopidogrel weist eine große Variabilität zwischen den Patienten auf. Infolgedessen erhält ein erheblicher Anteil (25–30 %) der Patienten nach einer Clopidogrel-Therapie mit fester Dosis keine ordnungsgemäße Hemmung des ADP-Rezeptors, und trotz der Verabreichung von Clopidogrel kann eine hohe Thrombozytenreaktivität (HPR) auf Clopidogrel bestehen bleiben. In einer Metaanalyse, die 20 Studien und mehr als 9.100 Patienten umfasste, hatten Menschen mit HPR ein 3,4-faches Risiko für einen kardiovaskulären Tod, ein 3-faches Risiko für einen Myokardinfarkt (MI) und ein 4-faches Risiko für eine sichere/wahrscheinliche Stentthrombose. Nach unserem derzeitigen Wissensstand ist die Entwicklung von HPR multifaktoriell: klinische Bedingungen (Diabetes, akutes Koronarsyndrom, Niereninsuffizienz, niedrige Ejektionsfraktion), Laborparameter (Thrombozytenzahl, Baseline-Thrombozytenreaktivität), Patientencompliance und genetische Veranlagung könnten dazu beitragen Entwicklung von HPR. (13) Aufgrund dieser Faktoren wurde die klinische Bedeutung der genetischen Interaktion bei mit Clopidogrel behandelten Probanden kürzlich durch mehrere Studien und durch eine Blackbox-Warnung der FDA hervorgehoben. (14) Basierend darauf ziehen nicht alle mit Clopidogrel behandelten Patienten den vollen klinischen Nutzen aus der Clopidogrel-Therapie, und diejenigen, die ein Allel mit Funktionsverlust (LOF: *2 und *3) im CYP2C19-Gen tragen, haben ein höheres Risiko für unerwünschte Thrombosen Veranstaltungen. Alle diese Beweise verdeutlichen, dass die derzeit empfohlene Behandlung mit Clopidogrel in fester Dosierung nicht ausreicht, um die Entwicklung von HPR und thrombotischen Ereignissen bei einem erheblichen Teil der Patienten nach PCI zu verhindern.

Bisher gibt es nur begrenzte Informationen über die optimale Strategie zur Überwindung von HPR. Eine Erhöhung der Erhaltungsdosis von Clopidogrel auf 150 mg könnte die HPR-Rate verringern; Allerdings könnte es bei weniger als 50 % der Patienten helfen. In einer Studie war die Verabreichung wiederholter Aufsättigungsdosen von 600 mg Clopidogrel – basierend auf den Ergebnissen der Bewertung der vasodilatatorisch stimulierten Phosphoproteinphosphorylierung (VASP) – bei 86 % der Patienten erfolgreich bei der Überwindung der HPR. Wichtig ist, dass dies die erste und einzige Strategie mit Clopidogrel war, die mit einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung einherging, da die Reload-Gruppe im Vergleich zu herkömmlichem Clopidogrel mit fester Dosierung eine deutlich geringere Rate schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse aufwies .

Neben Clopidogrel gibt es neuere Thrombozytenaggregationshemmer, die ebenfalls attraktive Kandidaten zur Überwindung von HPR sein könnten. Prasugrel ist ein neuartiges Thienopyridin der dritten Generation, das viele Nachteile von Clopidogrel beseitigen kann. Im Vergleich zu Clopidogrel führt Prasugrel nach der Resorption zu einer schnelleren und stärkeren Bildung seines aktiven Metaboliten, da es nicht durch die unspezifischen Estherasen im Pfortaderkreislauf inaktiviert wird. Diese Merkmale führen zu einer schnelleren, gleichmäßigeren und wirksameren Thrombozytenhemmung sowohl nach der Aufsättigungsdosis als auch während der Erhaltungsphase mit Prasugrel im Vergleich zu einer hohen Clopidogrel-Dosis.

Es gibt jedoch keinen direkten Vergleich hinsichtlich der Thrombozytenhemmung zwischen einer Strategie der Verabreichung wiederholter Aufsättigungsdosen von Clopidogrel und Prasugrel bei Patienten mit HPR. Darüber hinaus sind auch die optimalen Erhaltungsdosen von Clopidogrel und Prasugrel zur Aufrechterhaltung einer ordnungsgemäßen Thrombozytenhemmung während der chronischen Phase der Thrombozytenaggregationshemmung nicht bekannt.

Dabei wollen wir die erreichbare Thrombozytenhemmung nach 60 mg Prasugrel mit angepassten Initialdosen von 600 mg Clopidogrel vergleichen, die auf einer Thrombozytenfunktionsbewertung bei Patienten nach PCI zugeschnitten sind. Darüber hinaus wollen wir die blutplättchenhemmende Wirksamkeit verschiedener Erhaltungsdosen von Clopidogrel (75 vs. 150 mg) und Prasugrel (5 mg vs. 10 mg) während der chronischen Phase der PCI vergleichen.

Vorherige Arbeit:

Unser Forschungsteam an der Universität Pécs, Ungarn, ist seit mehr als fünf Jahren an Thrombozytenfunktionsexperimenten beteiligt. Wir haben die große interindividuelle Variabilität der Reaktion auf Clopidogrel beschrieben und gezeigt, dass eine hohe ADP-Reaktivität während der Behandlung mit wiederkehrenden ischämischen Ereignissen nach PCI verbunden ist. Wir haben eine Metaanalyse durchgeführt, um die klinische Bedeutung einer hohen Thrombozytenreaktivität zusammenzufassen, und beschrieben, dass bei diesen Patienten ein dreifaches Risiko für einen Herzinfarkt, ein vierfaches Risiko für eine Stentthrombose und ein 3,4-faches Risiko für kardiovaskulären Tod besteht. Wir haben auch versucht, die Wirksamkeit von 150 mg Clopidogrel bei Patienten mit hoher Thrombozytenreaktivität zu bestimmen, zusammen mit den klinischen und labortechnischen Prädiktoren für ein gutes Ansprechen auf die höhere Erhaltungsdosis. Wir verglichen ausgefeiltere Methoden der Blutplättchenaggregation mit der Lichttransmissionsaggregometrie.

Studienhypothese:

Wir gehen davon aus, dass Prasugrel im Vergleich zu wiederholten Aufsättigungsdosen von Clopidogrel bei Patienten mit HPR nach PCI eine schnellere und wirksamere Hemmung der Blutplättchenaggregation bewirken wird. Wir testen auch die Wirksamkeit von 5 mg und 10 mg Prasugrel sowie 75 und 150 mg Clopidogrel bei der Aufrechterhaltung der Thrombozytenhemmung in der Erhaltungsphase.