Prasugrel versus clopidogrel para TRATAR la reactividad plaquetaria alta (TREAT-HPR)

Justificación del estudio:

Después de la implantación de un stent coronario, se ha demostrado que la terapia con aspirina más tienopiridina es superior a la aspirina sola o a la aspirina más warfarina para reducir los eventos trombóticos adversos. Debido a la menor tasa de efectos secundarios hematopoyéticos, la administración una vez al día y el inicio de acción más rápido, el clopidogrel ha reemplazado a la ticlopidina como la tienopiridina de elección en pacientes después de un síndrome coronario agudo (SCA) e intervención coronaria percutánea (ICP). Sin embargo, el clopidogrel tiene muchas limitaciones conocidas que pueden tener consecuencias clínicas importantes. Primero, el inicio de acción de clopidogrel es relativamente lento; incluso una dosis de carga de 600 mg requiere de 4 a 6 horas para lograr el efecto antiplaquetario completo. En segundo lugar, la potencia antiplaquetaria de clopidogrel es moderada y la reactividad plaquetaria después del tratamiento con clopidogrel muestra una amplia variabilidad entre pacientes. Como resultado, una proporción sustancial (25-30 %) de los pacientes no reciben la inhibición adecuada del receptor de ADP después de un régimen de dosis fija de clopidogrel y la reactividad plaquetaria (HPR) alta en clopidogrel podría persistir a pesar de la administración de clopidogrel. En un metanálisis que comprendió 20 estudios y más de 9100 pacientes, aquellos con HPR tenían un riesgo 3,4 veces mayor de muerte cardiovascular, un riesgo 3 veces mayor de infarto de miocardio (IM) y un riesgo 4 veces mayor de trombosis del stent definitiva/probable. Según nuestro conocimiento actual, el desarrollo de HPR es multifactorial: las condiciones clínicas (diabetes, síndrome coronario agudo, insuficiencia renal, fracción de eyección baja), los parámetros de laboratorio (recuento de plaquetas, reactividad plaquetaria basal), el cumplimiento del paciente y la predisposición genética podrían contribuir a la evolución de HPR. (13) De estos factores, la importancia clínica de la interacción genética en sujetos tratados con clopidogrel fue recientemente enfatizada por múltiples estudios y por una advertencia de recuadro negro de la FDA. (14) En base a esto, no todos los pacientes tratados con clopidogrel obtienen el beneficio clínico completo de la terapia con clopidogrel y aquellos que portan un alelo de pérdida de función (LOF: *2 y *3) en el gen CYP2C19 tienen un mayor riesgo de eventos trombóticos adversos. eventos. Todas estas evidencias ponen de relieve que el tratamiento con dosis fijas de clopidogrel actualmente recomendado es insuficiente para prevenir el desarrollo de HPR y eventos trombóticos en una proporción significativa de pacientes después de una ICP.

Hasta el momento, existe información limitada sobre la estrategia óptima para superar HPR. El aumento de la dosis de mantenimiento de clopidogrel a 150 mg podría disminuir la tasa de HPR; sin embargo, podría ayudar en menos del 50% de los pacientes. En un estudio, la administración de dosis de carga repetidas de 600 mg de clopidogrel, según los resultados de la evaluación de la fosforilación de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP), logró superar la HPR en el 86 % de los pacientes. Es importante destacar que esta fue la primera y única estrategia con clopidogrel que se asoció con una mejora en el resultado clínico entre los pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, ya que el grupo recargado tuvo una tasa significativamente menor de eventos cardíacos adversos mayores en comparación con la dosis fija convencional de clopidogrel. .

Más allá del clopidogrel, existen agentes antiplaquetarios más nuevos que también podrían ser candidatos atractivos para superar la HPR. Prasugrel es una nueva tienopiridina de tercera generación que puede eliminar muchos inconvenientes del clopidogrel. Comparado con clopidogrel, prasugrel conduce a una mayor y más rápida formación de su metabolito activo después de la absorción ya que no es inactivado por las esterasas no específicas en la circulación portal. Estas características dan como resultado una inhibición plaquetaria más rápida, más uniforme y más potente tanto después de la dosis de carga como durante la fase de mantenimiento con prasugrel en comparación incluso con una dosis alta de clopidogrel.

Sin embargo, no existe una comparación directa en la inhibición plaquetaria entre una estrategia de administración de dosis de carga repetidas de clopidogrel y prasugrel en pacientes con HPR. Además, tampoco se conocen las dosis óptimas de mantenimiento de clopidogrel y prasugrel para mantener una adecuada inhibición plaquetaria durante la fase crónica de la terapia antiplaquetaria.

Por lo tanto, nuestro objetivo es comparar la inhibición plaquetaria alcanzable después de 60 mg de prasugrel con dosis de carga ajustadas de 600 mg de clopidogrel adaptadas según una evaluación de la función plaquetaria en pacientes después de una ICP. Además, nuestro objetivo es comparar la potencia antiplaquetaria de diferentes dosis de mantenimiento de clopidogrel (75 vs. 150 mg) y prasugrel (5 mg vs. 10 mg) durante la fase crónica de la ICP.

Trabajo previo:

Nuestro equipo de investigación en la Universidad de Pécs, Hungría, ha estado involucrado en experimentos de función plaquetaria desde hace más de cinco años. Describimos la gran variabilidad interindividual en la respuesta al clopidogrel y demostramos que la alta reactividad del ADP durante el tratamiento se asocia con eventos isquémicos recurrentes después de la ICP. Realizamos un metanálisis para resumir la importancia clínica de la reactividad plaquetaria alta y describimos que estos pacientes tienen un riesgo 3 veces mayor de IM, un riesgo 4 veces mayor de trombosis del stent y un riesgo 3,4 mayor de muerte CV. También intentamos determinar la eficacia de 150 mg de clopidogrel en pacientes con alta reactividad plaquetaria, junto con los predictores clínicos y de laboratorio de buena respuesta a la mayor dosis de mantenimiento. Comparamos métodos más sofisticados de agregación de plaquetas con agregometría de transmisión de luz.

Hipótesis del estudio:

Nuestra hipótesis es que prasugrel proporcionará una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida y más potente en comparación con dosis de carga repetidas de clopidogrel en pacientes con HPR después de PCI. También probamos la eficacia de 5 mg y 10 mg de prasugrel, así como de 75 y 150 mg de clopidogrel para mantener la inhibición plaquetaria en la fase de mantenimiento.