Prasugrel Versus Clopidogrel per TRATTARE la reattività piastrinica elevata (TREAT-HPR)

Motivazione dello studio:

Dopo l'impianto di stent coronarico, la terapia con aspirina più tienopiridina si è dimostrata superiore all'aspirina da sola o all'aspirina più warfarin nel ridurre gli eventi trombotici avversi. A causa del minor tasso di effetti collaterali ematopoietici, della somministrazione una volta al giorno e di un inizio d'azione più rapido, clopidogrel ha sostituito la ticlopidina come tienopiridina di scelta nei pazienti dopo sindrome coronarica acuta (SCA) e intervento coronarico percutaneo (PCI). Tuttavia, il clopidogrel ha molte limitazioni note che potrebbero comportare importanti conseguenze cliniche. In primo luogo, l'inizio dell'azione del clopidogrel è relativamente lento; anche una dose di carico di 600 mg richiede 4-6 ore per ottenere il pieno effetto antipiastrinico. In secondo luogo, la potenza antipiastrinica del clopidogrel è moderata e la reattività piastrinica dopo il trattamento con clopidogrel mostra un'ampia variabilità inter-paziente. Di conseguenza, una percentuale sostanziale (25-30%) di pazienti non riceve un'adeguata inibizione del recettore ADP dopo un regime a dose fissa di clopidogrel e un'elevata reattività piastrinica (HPR) potrebbe persistere nonostante la somministrazione di clopidogrel. In una meta-analisi comprendente 20 studi e più di 9.100 pazienti, quelli con HPR avevano un rischio di morte cardiovascolare di 3,4 volte, un rischio di 3 volte di infarto del miocardio (IM) e un rischio di 4 volte di trombosi dello stent definita/probabile. Secondo le nostre attuali conoscenze, lo sviluppo dell'HPR è multifattoriale: condizioni cliniche (diabete, sindrome coronarica acuta, insufficienza renale, bassa frazione di eiezione), parametri di laboratorio (conta piastrinica, reattività piastrinica al basale), compliance del paziente e predisposizione genetica potrebbero contribuire alla evoluzione dell'HPR. (13) Oltre a questi fattori, l'importanza clinica dell'interazione genetica nei soggetti trattati con clopidogrel è stata recentemente sottolineata da molteplici studi e da un avviso in scatola nera della FDA. (14) Sulla base di questi, non tutti i pazienti trattati con clopidogrel ottengono il pieno beneficio clinico dalla terapia con clopidogrel e quelli portatori di un allele di perdita di funzione (LOF: *2 e *3) nel gene CYP2C19 hanno un rischio più elevato di eventi trombotici avversi eventi. Tutte queste evidenze evidenziano che il trattamento con clopidogrel a dose fissa attualmente raccomandato è insufficiente per prevenire lo sviluppo di HPR ed eventi trombotici in una percentuale significativa di pazienti dopo PCI.

Fino ad ora, ci sono informazioni limitate sulla strategia ottimale per superare l'HPR. L'aumento della dose di mantenimento di clopidogrel a 150 mg potrebbe ridurre il tasso di HPR; tuttavia, potrebbe aiutare in meno del 50% dei pazienti. In uno studio, la somministrazione di dosi di carico ripetute di 600 mg di clopidogrel - sulla base dei risultati della valutazione della fosforilazione fosfoproteica stimolata da vasodilatatore (VASP) - è riuscita a superare l'HPR nell'86% dei pazienti. È importante sottolineare che questa è stata la prima e unica strategia con clopidogrel che è stata associata a un miglioramento dell'esito clinico tra i pazienti con infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST, poiché il gruppo ricaricato aveva un tasso significativamente inferiore di eventi cardiaci avversi maggiori rispetto al clopidogrel a dose fissa convenzionale .

Oltre al clopidogrel, ci sono nuovi agenti antipiastrinici che potrebbero anche essere candidati interessanti per superare l'HPR. Prasugrel è una nuova tienopiridina di terza generazione che può eliminare molti inconvenienti del clopidogrel. Rispetto a clopidogrel, prasugrel determina una più rapida e maggiore formazione del suo metabolita attivo dopo l'assorbimento in quanto non viene inattivato dalle esterasi aspecifiche nella circolazione portale. Queste caratteristiche si traducono in un'inibizione piastrinica più rapida, più uniforme e più potente sia dopo la dose di carico che durante la fase di mantenimento con prasugrel rispetto anche a una dose elevata di clopidogrel.

Tuttavia, non esiste un confronto diretto nell'inibizione piastrinica tra una strategia di somministrazione di dosi di carico ripetute di clopidogrel e prasugrel in pazienti con HPR. Inoltre, sono sconosciute anche le dosi ottimali di mantenimento di clopidogrel e prasugrel per mantenere una corretta inibizione piastrinica durante la fase cronica della terapia antipiastrinica.

Pertanto, miriamo a confrontare l'inibizione piastrinica ottenibile dopo 60 mg di prasugrel con dosi di carico aggiustate di 600 mg di clopidogrel adattate in base a una valutazione della funzione piastrinica nei pazienti dopo PCI. Inoltre, miriamo a confrontare la potenza antipiastrinica di diverse dosi di mantenimento di clopidogrel (75 vs. 150 mg) e prasugrel (5 mg vs. 10 mg) durante la fase cronica della PCI.

Lavoro precedente:

Il nostro gruppo di ricerca dell'Università di Pécs, in Ungheria, è coinvolto in esperimenti sulla funzione piastrinica da più di cinque anni. Abbiamo descritto l'ampia variabilità interindividuale in risposta al clopidogrel e dimostrato che un'elevata reattività dell'ADP durante il trattamento è associata a eventi ischemici ricorrenti dopo PCI. Abbiamo eseguito una meta-analisi per riassumere il significato clinico dell'elevata reattività piastrinica e descritto che questi pazienti hanno un rischio 3 volte maggiore di infarto del miocardio, un rischio 4 volte maggiore di trombosi dello stent e un rischio 3,4 volte maggiore di morte cardiovascolare. Abbiamo anche cercato di determinare l'efficacia di 150 mg di clopidogrel tra i pazienti con elevata reattività piastrinica, insieme ai predittori clinici e di laboratorio di buona risposta alla dose di mantenimento più elevata. Abbiamo confrontato metodi più sofisticati di aggregazione piastrinica con l'aggregometria della trasmissione della luce.

Ipotesi di studio:

Ipotizziamo che prasugrel fornirà un'inibizione dell'aggregazione piastrinica più rapida e più potente rispetto alle dosi di carico ripetute di clopidogrel nei pazienti con HPR dopo PCI. Testiamo anche l'efficacia di 5 mg e 10 mg di prasugrel e di 75 e 150 mg di clopidogrel nel sostenere l'inibizione piastrinica nella fase di mantenimento.