Longitudinální studie onemocnění kostí u dětí s mukopolysacharidózami (MPS) I, II a VI

Přestože děti s MPS I, II a VI, které jsou léčeny transplantací hematopoetických buněk (HCT) a/nebo enzymovou substituční terapií (ERT), nyní žijí do dospělosti s dobrým kognitivním vývojem, jejich kosterní abnormality významně ovlivňují kvalitu jejich života. (tj. kyfóza, skolióza, genu valgum), kloubní kontraktury, bolest a silná malá postava. Jsou zapotřebí další terapie (např. post-HCT doplňková ERT, léky proti TNFa, léky na potlačení kodonů, genová terapie) ke snížení zátěže kosterních onemocnění a zlepšení růstu. Před těmito terapeutickými studiemi jsou však zapotřebí kontrolní údaje kvantifikující progresi onemocnění skeletu u jedinců s MPS I, II a VI léčených ERT a/nebo HCT, spolu s biomarkery, které se mají použít jako časné prediktory odpovědi na léčbu.

Osteoporóza byla popsána na zvířecích modelech MPS. Není známo, zda lze abnormality pozorované na zvířecích modelech MPS extrapolovat na osteoporózu nebo zvýšené riziko zlomenin u dětí a dospělých postižených MPS. Předběžné údaje naznačují, že děti a dospívající s MPS I, II a VI mají nízkou kostní minerální denzitu (BMD) po úpravě pro malý vzrůst a abnormální kostní geometrii a že markery kostní remodelace jsou v průřezu spojeny s BMD. Není známo, zda toto snížení BMD v dětství povede k osteoporóze a zvýšenému riziku zlomenin v dospělosti. Stanovení rizika osteoporózy u MPS I, II a VI se stalo obzvláště důležitým, protože tito jedinci jsou nyní zdravější a mobilnější díky nové a vylepšené léčbě, a tak mají větší možnost zlomenin.

Depozice glykosaminoglykanu (GAG) byla identifikována v kostech a chrupavce na zvířecích modelech MPS. Specificky bylo prokázáno, že ukládání GAG v chrupavce vyvolává zánět (např. zvýšená hladina nádorové nekrózy-alfa [TNF-a] v séru a synoviální tekutině), apoptóza chondrocytů a hyperplazie synoviálních membrán. Zjistili jsme, že sérový TNF-a je zvýšený u dětí a dospívajících s MPS I, II a VI a je spojen s tělesnou bolestí a špatnou fyzickou funkcí.

Naším dlouhodobým cílem je identifikovat a testovat nové terapie muskuloskeletálních onemocnění u MPS. Cílem této navrhované longitudinální observační studie je dokumentovat progresi onemocnění skeletu a identifikovat biomarkery, které buď předpovídají závažnost onemocnění, nebo by mohly být použity jako terapeutické cíle u jedinců s MPS I, II a VI. Důvodem tohoto projektu je získat základní data pro budoucí terapeutické klinické studie a identifikovat potenciální terapeutické cíle. Naší ústřední hypotézou je, že kosterní onemocnění bude v průběhu času progredovat a že biomarkery zánětu a přeměny kostí a chrupavek budou v průběhu času předpovídat závažnost onemocnění skeletu. Proto má tato studie následující konkrétní cíle (SA):

SA1: Charakterizovat progresi onemocnění skeletu od dětství do mladé dospělosti u jedinců s MPS I, II a VI. Naše hypotéza je, že bude docházet k progresivnímu poklesu zdraví kostí, jak tato populace dozrává do mladé dospělosti v důsledku snižující se pohyblivosti, chronického zánětu a vnitřního onemocnění kostí souvisejícího s MPS.

SA2: Identifikovat prognostické biomarkery zánětu, kostní remodelace a obratu chrupavky, které mohou predikovat progresi onemocnění skeletu a zhoršené fyzické funkce u MPS I, II a VI. Naší hypotézou je, že biomarkery zánětu, kostní remodelace a obratu chrupavky budou predikovat změnu fyzické funkce, BMD, rozsah pohybu, dysplazii kyčle, kyfoskoliózu, kvalitu života a výšku v průběhu 5 let.

Po dokončení této studie očekáváme kvantifikaci progrese onemocnění skeletu u MPS I, II a VI léčených ERT a/nebo HCT, které budou použity v budoucích terapeutických klinických studiích. Kromě toho získáme biomarkery progrese onemocnění skeletu, které by mohly identifikovat včasnou účinnost léčby. Nakonec získáme další vhled do mechanismu perzistentního kosterního onemocnění u MPS, který poskytne potenciální terapeutické cíle.