Longitudinel undersøgelse af knoglesygdom hos børn med mucopolysaccharidoser (MPS) I, II og VI

Selvom børn med MPS I, II og VI, der behandles med hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) og/eller enzymerstatningsterapi (ERT), nu lever i voksenalderen med god kognitiv udvikling, er deres livskvalitet betydeligt påvirket af deres skeletabnormiteter. (dvs. kyfose, skoliose, genu valgum), ledkontrakturer, smerter og alvorlig kortvoksning. Yderligere terapier (f.eks. post-HCT supplerende ERT, anti-TNFα lægemidler, stop codon suppression medicin, genterapi) for at mindske byrden af ​​skeletsygdom og forbedre væksten er nødvendige. Men forud for disse terapeutiske undersøgelser er kontroldata, der kvantificerer progressionen af ​​skeletsygdom hos individer med MPS I, II og VI behandlet med ERT og/eller HCT, nødvendige, sammen med biomarkører, der skal bruges som tidlige forudsigere for respons på behandling.

Osteoporose er blevet beskrevet i dyremodeller af MPS. Det er ukendt, om abnormiteter set i dyremodeller af MPS kan ekstrapoleres til osteoporose eller øget risiko for fraktur hos børn og voksne ramt af MPS. Foreløbige data tyder på, at børn og unge med MPS I, II og VI har lav knoglemineraltæthed (BMD) efter justering for kort statur og unormal knoglegeometri, og at markører for knogleombygning er tværsnitsassocieret med BMD. Det er ukendt, om denne nedsatte BMD i barndommen vil resultere i osteoporose og øget frakturrisiko i voksenalderen. Bestemmelse af risikoen for osteoporose i MPS I, II og VI er blevet særligt vigtigt, da disse personer nu er sundere og mere mobile med nye og forbedrede behandlinger og dermed har større mulighed for fraktur.

Glycosaminoglycan (GAG) aflejring er blevet identificeret i knogler og brusk i dyremodeller af MPS. GAG-aflejring i brusk har specifikt vist sig at inducere inflammation (f. øget tumornekrose-alfa [TNF-α] niveauer i serum og ledvæske), chondrocytapoptose og hyperplasi af synovialmembranerne. Vi har fundet, at serum TNF-α er forhøjet hos børn og unge med MPS I, II og VI og er forbundet med kropslige smerter og dårlig fysisk funktion.

Vores langsigtede mål er at identificere og teste nye behandlingsformer for muskuloskeletale sygdomme i MPS. Formålet med dette foreslåede longitudinelle observationsstudie er at dokumentere progressionen af ​​skeletsygdom og identificere biomarkører, der enten forudsiger sygdommens sværhedsgrad eller kan bruges som terapeutiske mål hos personer med MPS I, II og VI. Begrundelsen for dette projekt er at indhente baseline data til fremtidige terapeutiske kliniske forsøg og at identificere potentielle terapeutiske mål. Vores centrale hypotese er, at skeletsygdomme vil udvikle sig over tid, og at biomarkører for inflammation og knogle- og bruskomsætning vil forudsige sværhedsgraden af ​​skeletsygdomme over tid. Derfor har denne undersøgelse følgende specifikke mål (SA):

SA1: At karakterisere progressionen af ​​skeletsygdom fra barndom til ung voksenalder for personer med MPS I, II og VI. Vores hypotese er, at der vil være et progressivt fald i knoglesundheden, efterhånden som denne population modnes til ung voksen alder på grund af faldende mobilitet, kronisk inflammation og iboende MPS-relateret knoglesygdom.

SA2: At identificere prognostiske biomarkører for inflammation, knogleombygning og bruskomsætning, der kan forudsige progressionen af ​​skeletsygdom og nedsat fysisk funktion i MPS I, II og VI. Vores hypotese er, at biomarkører for inflammation, knogleombygning og bruskomsætning vil være forudsigelige for ændringer i fysisk funktion, BMD, bevægeudslag, hoftedysplasi, kyphoscoliosis, livskvalitet og højde over 5 år.

Ved afslutningen af ​​denne undersøgelse forventer vi at kvantificere progressionen af ​​skeletsygdom i MPS I, II og VI behandlet med ERT og/eller HCT til brug i fremtidige terapeutiske kliniske forsøg. Derudover vil vi opnå biomarkører for skeletsygdomsprogression, der kan identificere tidlig behandlingseffektivitet. Endelig vil vi få yderligere indsigt i mekanismen for vedvarende skeletsygdom i MPS, som vil give potentielle terapeutiske mål.