Studio longitudinale della malattia ossea nei bambini con mucopolisaccaridosi (MPS) I, II e VI

Sebbene i bambini con MPS I, II e VI trattati con trapianto di cellule emopoietiche (HCT) e/o terapia enzimatica sostitutiva (ERT) vivano ora fino all'età adulta con un buon sviluppo cognitivo, la loro qualità di vita è significativamente influenzata dalle loro anomalie scheletriche (cioè, cifosi, scoliosi, ginocchio valgo), contratture articolari, dolore e grave bassa statura. Sono necessarie terapie aggiuntive (ad es. ERT supplementare post-HCT, farmaci anti-TNFα, farmaci per la soppressione del codone di arresto, terapia genica) per ridurre il carico della malattia scheletrica e migliorare la crescita. Tuttavia, prima di questi studi terapeutici, sono necessari dati di controllo che quantificano la progressione della malattia scheletrica negli individui con MPS I, II e VI trattati con ERT e/o HCT, insieme a biomarcatori da utilizzare come predittori precoci di risposta al trattamento.

L'osteoporosi è stata descritta in modelli animali di MPS. Non è noto se le anomalie osservate nei modelli animali di MPS possano essere estrapolate all'osteoporosi o all'aumento del rischio di fratture nei bambini e negli adulti affetti da MPS. I dati preliminari suggeriscono che i bambini e gli adolescenti con MPS I, II e VI hanno una bassa densità minerale ossea (BMD) dopo aggiustamento per bassa statura e geometria ossea anomala e che i marcatori di rimodellamento osseo sono associati trasversalmente alla BMD. Non è noto se questa riduzione della densità minerale ossea durante l'infanzia provochi osteoporosi e un aumento del rischio di fratture in età adulta. Determinare il rischio di osteoporosi nelle MPS I, II e VI è diventato particolarmente importante in quanto questi individui sono ora più sani e più mobili con trattamenti nuovi e migliorati e quindi hanno maggiori possibilità di fratture.

La deposizione di glicosaminoglicano (GAG) è stata identificata nelle ossa e nella cartilagine in modelli animali di MPS. È stato specificamente dimostrato che la deposizione di GAG nella cartilagine induce infiammazione (ad es. aumento dei livelli di necrosi tumorale-alfa [TNF-α] nel siero e nel liquido sinoviale), apoptosi dei condrociti e iperplasia delle membrane sinoviali. Abbiamo scoperto che il TNF-α sierico è elevato nei bambini e negli adolescenti con MPS I, II e VI ed è associato a dolore corporeo e scarsa funzionalità fisica.

Il nostro obiettivo a lungo termine è identificare e testare nuove terapie per la malattia muscoloscheletrica nella MPS. L'obiettivo di questo studio osservazionale longitudinale proposto è documentare la progressione della malattia scheletrica e identificare biomarcatori che predicono la gravità della malattia o potrebbero essere utilizzati come bersagli terapeutici in individui con MPS I, II e VI. La logica di questo progetto è ottenere dati di base per futuri studi clinici terapeutici e identificare potenziali bersagli terapeutici. La nostra ipotesi centrale è che la malattia scheletrica progredirà nel tempo e che i biomarcatori dell'infiammazione e del turnover osseo e cartilagineo prediranno la gravità della malattia scheletrica nel tempo. Pertanto, questo studio ha i seguenti scopi specifici (SA):

SA1: Per caratterizzare la progressione della malattia scheletrica dall'infanzia alla giovane età adulta per le persone con MPS I, II e VI. La nostra ipotesi è che ci sarà una progressiva diminuzione della salute delle ossa man mano che questa popolazione matura nella giovane età adulta a causa della diminuzione della mobilità, dell'infiammazione cronica e della malattia ossea intrinseca correlata alla MPS.

SA2: Identificare i biomarcatori prognostici di infiammazione, rimodellamento osseo e turnover della cartilagine che possono prevedere la progressione della malattia scheletrica e la compromissione della funzione fisica nella MPS I, II e VI. La nostra ipotesi è che i biomarcatori di infiammazione, rimodellamento osseo e turnover della cartilagine saranno predittivi del cambiamento della funzione fisica, della densità minerale ossea, del range di movimento, della displasia dell'anca, della cifoscoliosi, della qualità della vita e dell'altezza nell'arco di 5 anni.

Al termine di questo studio ci aspettiamo di quantificare la progressione della malattia scheletrica nelle MPS I, II e VI trattate con ERT e/o HCT da utilizzare in futuri studi clinici terapeutici. Inoltre, otterremo biomarcatori della progressione della malattia scheletrica che potrebbero identificare l'efficacia precoce del trattamento. Infine, otterremo ulteriori informazioni sul meccanismo della malattia scheletrica persistente nella MPS che fornirà potenziali bersagli terapeutici.