Longitudinell studie av beinsykdom hos barn med mukopolysakkaridose (MPS) I, II og VI

Selv om barn med MPS I, II og VI som behandles med hematopoetisk celletransplantasjon (HCT) og/eller enzymerstatningsterapi (ERT) nå lever i voksen alder med god kognitiv utvikling, påvirkes livskvaliteten deres betydelig av skjelettavvik. (dvs. kyfose, skoliose, genu valgum), leddkontrakturer, smerter og alvorlig kortvekst. Ytterligere terapier (f.eks. post-HCT supplerende ERT, anti-TNFα medisiner, stoppe kodon undertrykkende medisiner, genterapi) for å redusere belastningen av skjelettsykdom og forbedre veksten er nødvendig. Før disse terapeutiske studiene er det imidlertid behov for kontrolldata som kvantifiserer progresjon av skjelettsykdom hos individer med MPS I, II og VI behandlet med ERT og/eller HCT, sammen med biomarkører som skal brukes som tidlige prediktorer for respons på behandling.

Osteoporose er blitt beskrevet i dyremodeller av MPS. Det er ukjent om abnormiteter sett i dyremodeller av MPS kan ekstrapoleres til osteoporose eller økt risiko for brudd hos barn og voksne rammet av MPS. Foreløpige data tyder på at barn og ungdom med MPS I, II og VI har lav benmineraltetthet (BMD) etter justering for kort statur og unormal bengeometri og at markører for beinremodellering er tverrsnittsassosiert med BMD. Det er ukjent om denne reduserte BMD i barndommen vil resultere i osteoporose og økt risiko for brudd i voksen alder. Å bestemme risikoen for osteoporose ved MPS I, II og VI har blitt spesielt viktig ettersom disse personene nå er friskere og mer mobile med nye og forbedrede behandlinger og dermed har større mulighet for brudd.

Glykosaminoglykan (GAG) avsetning er identifisert i bein og brusk i dyremodeller av MPS. GAG-avsetning i brusk har spesifikt vist seg å indusere betennelse (f. økte tumornekrose-alfa [TNF-α]-nivåer i serum og leddvæske), kondrocyttapoptose og hyperplasi av leddmembranene. Vi har funnet at serum TNF-α er forhøyet hos barn og unge med MPS I, II og VI og er assosiert med kroppslige smerter og dårlig fysisk funksjon.

Vårt langsiktige mål er å identifisere og teste nye terapier for muskel- og skjelettsykdommer ved MPS. Målet med denne foreslåtte longitudinelle observasjonsstudien er å dokumentere progresjon av skjelettsykdom og identifisere biomarkører som enten forutsier sykdommens alvorlighetsgrad eller kan brukes som terapeutiske mål hos individer med MPS I, II og VI. Begrunnelsen for dette prosjektet er å skaffe grunnlagsdata for fremtidige terapeutiske kliniske studier og å identifisere potensielle terapeutiske mål. Vår sentrale hypotese er at skjelettsykdom vil utvikle seg over tid og at biomarkører for betennelse, og bein- og bruskomsetning, vil forutsi alvorlighetsgraden av skjelettsykdom over tid. Derfor har denne studien følgende spesifikke mål (SA):

SA1: Å karakterisere utviklingen av skjelettsykdom fra barndom til ung voksen alder for personer med MPS I, II og VI. Vår hypotese er at det vil være en progressiv nedgang i beinhelsen ettersom denne populasjonen modnes til ung voksen alder på grunn av redusert mobilitet, kronisk betennelse og iboende MPS-relatert beinsykdom.

SA2: For å identifisere prognostiske biomarkører for betennelse, beinremodellering og bruskomsetning som kan forutsi progresjon av skjelettsykdom og nedsatt fysisk funksjon i MPS I, II og VI. Vår hypotese er at biomarkører for betennelse, beinremodellering og bruskomsetning vil være prediktive for endring i fysisk funksjon, BMD, bevegelsesutslag, hofteleddsdysplasi, kyfoskoliose, livskvalitet og høyde over 5 år.

Ved fullføring av denne studien forventer vi å kvantifisere progresjonen av skjelettsykdom i MPS I, II og VI behandlet med ERT og/eller HCT for å bli brukt i fremtidige terapeutiske kliniske studier. I tillegg vil vi skaffe biomarkører for skjelettsykdomsprogresjon som kan identifisere tidlig behandlingseffekt. Til slutt vil vi få ytterligere innsikt i mekanismen for vedvarende skjelettsykdom i MPS som vil gi potensielle terapeutiske mål.