Estudio longitudinal de enfermedad ósea en niños con mucopolisacaridosis (MPS) I, II y VI

Aunque los niños con MPS I, II y VI que reciben tratamiento con trasplante de células hematopoyéticas (HCT) y/o terapia de reemplazo enzimático (ERT) ahora viven hasta la edad adulta con un buen desarrollo cognitivo, su calidad de vida se ve significativamente afectada por sus anomalías esqueléticas. (es decir, cifosis, escoliosis, genu valgum), contracturas articulares, dolor y baja estatura grave. Se necesitan terapias adicionales (p. ej., ERT suplementaria post-HCT, medicamentos anti-TNFα, medicamentos para la supresión del codón de parada, terapia génica) para disminuir la carga de la enfermedad esquelética y mejorar el crecimiento. Sin embargo, antes de estos estudios terapéuticos, se necesitan datos de control que cuantifiquen la progresión de la enfermedad esquelética en individuos con MPS I, II y VI tratados con ERT y/o HCT, junto con biomarcadores que se utilizarán como predictores tempranos de respuesta al tratamiento.

La osteoporosis se ha descrito en modelos animales de MPS. Se desconoce si las anomalías observadas en modelos animales de MPS pueden extrapolarse a la osteoporosis o al aumento del riesgo de fractura en niños y adultos afectados por MPS. Los datos preliminares sugieren que los niños y adolescentes con MPS I, II y VI tienen una densidad mineral ósea (DMO) baja después del ajuste por talla baja y geometría ósea anormal y que los marcadores de remodelación ósea se asocian transversalmente con la DMO. Se desconoce si esta disminución de la DMO durante la infancia provocará osteoporosis y un mayor riesgo de fractura en la edad adulta. Determinar el riesgo de osteoporosis en MPS I, II y VI se ha vuelto particularmente importante ya que estos individuos ahora son más saludables y más móviles con tratamientos nuevos y mejorados y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad de fractura.

Se ha identificado el depósito de glicosaminoglicanos (GAG) en huesos y cartílagos en modelos animales de MPS. Se ha demostrado específicamente que el depósito de GAG ​​en el cartílago induce inflamación (p. aumento de los niveles de necrosis tumoral alfa [TNF-α] en suero y líquido sinovial), apoptosis de condrocitos e hiperplasia de las membranas sinoviales. Hemos encontrado que el TNF-α sérico está elevado en niños y adolescentes con MPS I, II y VI y está asociado con dolor corporal y mala función física.

Nuestro objetivo a largo plazo es identificar y probar nuevas terapias para la enfermedad musculoesquelética en MPS. El objetivo de este estudio observacional longitudinal propuesto es documentar la progresión de la enfermedad esquelética e identificar biomarcadores que predigan la gravedad de la enfermedad o que puedan usarse como dianas terapéuticas en personas con MPS I, II y VI. El fundamento de este proyecto es obtener datos de referencia para futuros ensayos clínicos terapéuticos e identificar posibles dianas terapéuticas. Nuestra hipótesis central es que la enfermedad esquelética progresará con el tiempo y que los biomarcadores de inflamación y el recambio óseo y cartilaginoso predecirán la gravedad de la enfermedad esquelética con el tiempo. Por tanto, este estudio tiene los siguientes objetivos específicos (SA):

SA1: Caracterizar la progresión de la enfermedad esquelética desde la niñez hasta la adultez temprana en personas con MPS I, II y VI. Nuestra hipótesis es que habrá una disminución progresiva en la salud ósea a medida que esta población madure hasta la edad adulta joven debido a la disminución de la movilidad, la inflamación crónica y la enfermedad ósea intrínseca relacionada con MPS.

SA2: Identificar biomarcadores pronósticos de inflamación, remodelación ósea y recambio de cartílago que puedan predecir la progresión de la enfermedad esquelética y el deterioro de la función física en MPS I, II y VI. Nuestra hipótesis es que los biomarcadores de inflamación, remodelación ósea y renovación del cartílago predecirán el cambio en la función física, la DMO, el rango de movimiento, la displasia de cadera, la cifoescoliosis, la calidad de vida y la altura durante 5 años.

Al finalizar este estudio, esperamos cuantificar la progresión de la enfermedad esquelética en MPS I, II y VI tratados con ERT y/o HCT para usar en futuros ensayos clínicos terapéuticos. Además, obtendremos biomarcadores de progresión de la enfermedad esquelética que podrían identificar la eficacia del tratamiento temprano. Finalmente, obtendremos más información sobre el mecanismo de la enfermedad esquelética persistente en MPS que proporcionará objetivos terapéuticos potenciales.