Zkouška pro kandidáta na vakcínu proti malárii, PfPEBS (P. Falciparum pre-erytrocytární a krevní stadium) (PEBS-POC1)
Fáze I a IIa studie pro posouzení bezpečnosti, imunogenicity (fáze Ia) a účinnosti (fáze IIa) proti sporozoitům u P. Falciparum pre-erytrocytární a krevní stadium (PfPEBS-LSP) kandidát na vakcínu proti malárii
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Studie zahrne 36 zdravých dospělých subjektů (18-45 let) a randomizuje je dvojitě zaslepeným způsobem do 3 větví po 12 subjektech; 2 z ramen dostanou buď 5 μg nebo 30 μg, obě s adjuvans hydroxidem hlinitým, podávané jako 2dávkové schéma s 28denním intervalem. Třetí skupina 12 subjektů bude fungovat jako kontrola a budou dostávat pouze injekce hydroxidu hlinitého.
Pokud to výsledky bezpečnosti a imunogenicity dovolí, budou jedinci vystaveni stimulaci živým komárům s dodáním sporozoitů P falciparum, aby se vyhodnotila účinnost vakcíny před erytrocyty.
Bylo zjištěno, že molekula PfPEBS má in vivo a in vitro funkční aktivitu proti dvěma stádiím, které jsou klinicky významné pro malárii, a to přederytrocytárním stádiím (sporozoitová a jaterní stádia) a erytrocytárním stádiím.
Formulace je jednoduchou kombinací syntetického proteinu o 131 aminokyselinách s adjuvans hydroxidem hlinitým, adjuvans s nejširšími bezpečnostními záznamy.
Kombinovaná studie fáze 1/2a je navržena tak, aby dosáhla 3 vedlejších cílů
- Fáze 1: Prokázat bezpečnost a snášenlivost
- Fáze 1: Měření aktivity proti asexuálnímu krevnímu stádiu parazita, které je pouze nepřímo odhadnuto na základě funkční aktivity vyvolaných protilátek v ADCI za podmínek in vitro
- Fáze 2: Prokázat účinnost proti jaterním stádiím měřením podílu subjektů, které jsou chráněny po expozici živým sporozoitům.
Mechanismy obrany se liší pro "jaterní stadia" a "erytrocytární stadia". Obrana proti "jaterním stádiím" silně souvisí se sekrecí interferonu γ buňkami CD4+Th1, zatímco u krevních stádií závisí obrana na protilátkách.
Předběžné studie prokázaly, že nízké dávky antigenu, jako je 5 nebo 2 μg, produkují silné buňky secernující CD4+Th1- interferon γ s nízkými titry protilátek, zatímco vyšší dávky antigenu, jako je 30 nebo 50 μg, indukují nižší odpověď CD4 Th1 buněk a výrazně vyšší protilátkové odpovědi.
Proto je volba dvou dávkových rozsahů pro protokol klinické studie Pf-PEBS zaměřena na testování dvou hlavních cílů účinnosti, jeden proti „jaterním stadiím“ s nízkou dávkou, druhý proti „krevním stadiím“ s vyšší dávkou.
Sponzorem dvou fází je Vac4all. Financovatelem fáze Ia je program EMVDA Evropské komise. Financovatelem fáze IIa je Vac4all
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Vaud
-
Lausanne, Vaud, Švýcarsko, 1011
- Nábor
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Blaise Genton, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Reza Chakour, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Voumard Rachel, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Valerie D'Acremont, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Regine Audran, Phd
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Robert Sauerwein, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Ing GJ van Gemert, Phd
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk mužů a žen > 18 a < 45 let
- Dobrý celkový zdravotní stav na základě anamnézy, fyzikálního a laboratorního vyšetření
- Dostupné pro a ochota podstoupit provokaci komárem infikovaným sporozoitem P. falciparum po imunizaci
- Bydlí v Lausanne nebo v jeho blízkosti po dobu trvání studie s 24hodinovým přístupem k mobilnímu telefonu
- Ochota zůstat ve speciálním ubytování (hotel nebo ekvivalent) od 5. dne do jednoho dne po pozitivitě parazita nebo do 15. dne po EHMI
- Souhlas s nedarováním krve v průběhu studie a po ní
- Negativní těhotenský test a použití účinné antikoncepce po celou dobu studie, pokud to bude považováno za vhodné
- Ochota podstoupit HIV test a další sérologie
- Ochota umožnit vyšetřovatelům oznámit případnému praktickému lékaři účast v tomto hodnocení
- Ochota umožnit zkoušejícím, aby si od svého praktického lékaře, pokud existuje, vyžádali lékařské informace relevantní pro účast v tomto hodnocení
- Písemný informovaný souhlas po správném pochopení významu a postupů částí fáze I a IIa
- Souhlas s informováním lékaře studie a poskytnutím lékařských informací týkajících se kontraindikací účasti ve studii
- Ochota podstoupit screening na drogy, jako jsou amfetaminy, opiáty a kokain
Kritéria vyloučení:
- Jakákoli historie malárie
- Známá expozice malárii v předchozích 6 měsících, definovaná jako návštěva endemické oblasti malárie. Pro praktické účely jsou všechny oblasti, pro které cestovní klinika doporučuje chemoprofylaxi malárie, považovány za endemické malárie.
- Během studijního období plánováno cestovat do oblastí s endemickou malárií
- Předchozí podání zkoumané vakcíny proti malárii
- Podání vakcíny nebo gamaglobulinu, které protokol klinického hodnocení nepředpokládá, do 30 dnů před první imunizací a do šesti měsíců po poslední imunizaci.
- Účast na jakémkoli jiném klinickém hodnocení během 90 dnů před zahájením hodnocení nebo více než čtyřech klinických hodnoceních za poslední rok
- Užívání chronické medikace (definované jako déle než 14 dní), zejména imunosupresiv nebo antibiotik během období studie
- Užívání chronických imunosupresiv nebo jiných léků modifikujících imunitu do tří měsíců po očkování (inhalační a topické kortikosteroidy jsou povoleny)
- Pozitivní sérologické testy na P. falciparum (PEBS) ELISA a/nebo pozitivní ELISA na celý parazit P. falciparum
- Známá přecitlivělost na složky vakcíny
- Závažné reakce nebo alergie na kousnutí komárem v anamnéze
- Kontraindikace k Malarone® včetně léčby dobrovolníky, která interferuje s Malarone® (např. současné užívání léků, které prodlužují QT interval)
- Alergické onemocnění v anamnéze nebo reakce, které mohou být exacerbovány jakoukoli složkou vakcíny
- Jakýkoli potvrzený nebo suspektní imunosupresivní stav nebo stav imunodeficience, včetně asplenie.
- Diabetes mellitus nebo rakovina v anamnéze (kromě bazaliomu kůže)
- Anamnéza > 2 hospitalizací pro invazivní bakteriální infekce
- Symptomy, fyzické příznaky a laboratorní hodnoty naznačující systémové poruchy, včetně ledvinových, jaterních, kardiovaskulárních, plicních, kožních, imunodeficitních, psychiatrických a jiných stavů, které by mohly narušovat interpretaci výsledků studie nebo ohrožovat zdraví dobrovolníků
- Odhadované desetileté riziko fatálního kardiovaskulárního onemocnění ≥ 5 %, jak je odhadováno systémem Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE).
- Anamnéza arytmie nebo prodlouženého QT intervalu nebo jiného srdečního onemocnění
- Pozitivní anamnéza srdečního onemocnění u příbuzného 1. a 2. stupně < 50 let
- Klinicky významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu
- Index tělesné hmotnosti < 18 kg/m2 nebo > 32 kg/m2
- Krevní tlak > 150/90 ve dvou měřeních
- Séropozitivní na HIV, HBV nebo HCV
- Jakákoli klinicky významná odchylka od normálního rozmezí v biochemických nebo hematologických krevních testech nebo v analýze moči.
- Dobrovolníci, kteří nemohou být pozorně sledováni ze sociálních, geografických nebo psychologických důvodů
- Předchozí anamnéza drogové závislosti nebo závislosti na alkoholu narušující normální sociální funkce během období jednoho roku před zařazením do studie
- Nedosažení 10 správných odpovědí ve znalostním dotazníku
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Řízení
|
Jako adjuvans pro vakcínu se používá adjuvans hydroxid hlinitý a bude použito jako komparátor v kontrolní skupině. Vac4all používá Rehydragel™ (výrobce Reheis Inc.), což je vysoce aktivní proteinový adsorbent speciálně namíchaný pro použití jako tekuté adjuvans. Má nízký obsah oxidů a je pečlivě kontrolován na obsah Al2O3 a schopnost vázat proteiny. Má nižší viskozitu než konkurenční adjuvans, což usnadňuje jeho zpracování a manipulaci. Subjektům v kontrolní skupině bude podávána 0,5 ml injekce ve 2-dávkovém schématu v intervalu 28 dnů. Každá injekce bude obsahovat přibližně 600 ug Al(OH)3 na injikovanou dávku, což odpovídá 200 ug ekvivalentu Al3+, což je podobné množství, které je podáváno ve vakcinační skupině. |
|
Experimentální: PEBS Nízká dávka
|
PfPEBS je syntetický polypeptid odpovídající aminokyselinám 3112 až 3244 (131 aa) z antigenu Pf 11.1 v sekvenci parazita 3D7. Je dodáván jako lyofilizovaný produkt ve vícedávkových lahvičkách (obsahujících 105 μg na 3 dávky po 30 μg), vypadajících jako amorfní bílý prášek. Vakcínu vyrábí SYNPROSIS ve Francii. Vakcína s dávkou 5 μg bude připravena v době potřeby v adjuvans hydroxidu hlinitém a bude podávána jako 2dávkové schéma s 28denním intervalem. PfPEBS-LSP je syntetický polypeptid odpovídající aminokyselinám 3112 až 3244 (131aa) z antigenu Pf 11.1 v sekvenci parazita 3D7. Je dodáván jako lyofilizovaný produkt ve vícedávkových lahvičkách (obsahujících 105 μg na 3 dávky po 30 μg), vypadajících jako amorfní bílý prášek. Vakcínu vyrábí SYNPROSIS ve Francii. Vakcína s dávkou 30 μg bude připravena v době potřeby v adjuvans hydroxidu hlinitém a bude podávána jako 2dávkové schéma s 28denním intervalem. |
|
Experimentální: PEBS Vysoká dávka
|
PfPEBS je syntetický polypeptid odpovídající aminokyselinám 3112 až 3244 (131 aa) z antigenu Pf 11.1 v sekvenci parazita 3D7. Je dodáván jako lyofilizovaný produkt ve vícedávkových lahvičkách (obsahujících 105 μg na 3 dávky po 30 μg), vypadajících jako amorfní bílý prášek. Vakcínu vyrábí SYNPROSIS ve Francii. Vakcína s dávkou 5 μg bude připravena v době potřeby v adjuvans hydroxidu hlinitém a bude podávána jako 2dávkové schéma s 28denním intervalem. PfPEBS-LSP je syntetický polypeptid odpovídající aminokyselinám 3112 až 3244 (131aa) z antigenu Pf 11.1 v sekvenci parazita 3D7. Je dodáván jako lyofilizovaný produkt ve vícedávkových lahvičkách (obsahujících 105 μg na 3 dávky po 30 μg), vypadajících jako amorfní bílý prášek. Vakcínu vyrábí SYNPROSIS ve Francii. Vakcína s dávkou 30 μg bude připravena v době potřeby v adjuvans hydroxidu hlinitém a bude podávána jako 2dávkové schéma s 28denním intervalem. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nežádoucí účinky po očkování
Časové okno: Do jednoho roku po prvním očkování
|
Bezpečnost a reaktogenita vakcíny bude hodnocena porovnáním podílu a závažnosti očekávaných a neočekávaných nežádoucích příhod a také závažných nežádoucích příhod (SAE) mezi skupinami.
|
Do jednoho roku po prvním očkování
|
|
Změna od výchozí hodnoty protilátek aktivních v testu ADCI
Časové okno: Do jednoho roku po prvním očkování
|
Vakcinační antigen by měl indukovat adekvátní protilátky, které jsou aktivní v testu ADCI, který měří zabíjení parazitů v erytrocytárních stádiích parazita malárie protilátkami způsobem závislým na monocytech a předpokládá se, že je schopen poskytnout ochranu proti klinickému onemocnění malárie.
|
Do jednoho roku po prvním očkování
|
|
Parazitémie po napadení komáry
Časové okno: Od 4. dne do 21. dne po výzvě
|
Subjekty budou monitorovány na výskyt parazitů malárie v krvi pomocí zlatého standardu mikroskopie na tlustém filmu a rychlého diagnostického testování, RT-PCR a LAMP.
Léčba bude zahájena, jakmile jsou subjekty parazitické, definované jako >1 parazit na 400 polí v silném krevním filmu, NEBO pozitivní RDT NEBO dvě pozitivní RT-PCR NEBO jeden pozitivní výsledek s RT-PCR A jeden pozitivní výsledek s LAMP NEBO dva pozitivní výsledky dvěma různými metodami.
|
Od 4. dne do 21. dne po výzvě
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Protilátky proti syntetickému PEBS
Časové okno: Do jednoho roku po prvním očkování
|
To bude měřeno pomocí ELISA
|
Do jednoho roku po prvním očkování
|
|
Protilátky proti antigenu parazita
Časové okno: Do jednoho roku po prvním očkování
|
To bude měřeno následujícími metodami: extrakt z celého parazita, ELISA, Western Blot, IFAT
|
Do jednoho roku po prvním očkování
|
|
PEBS Interferon-Gamma
Časové okno: Do jednoho roku po prvním očkování
|
To bude měřeno pomocí ELISPOT
|
Do jednoho roku po prvním očkování
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Francois Spertini, MD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
- Ředitel studie: Pierre L Druilhe, MD, Vac4All
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Pf PEBS-Ia-IIa
- 2012-002294-54 (Číslo EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .