Prova per candidato vaccino contro la malaria, PfPEBS (P. Falciparum Pre-Erythrocytic and Blood Stage) (PEBS-POC1)
Sperimentazione di fase I e IIa per la valutazione della sicurezza, dell'immunogenicità (fase Ia) e dell'efficacia (fase IIa) contro la sfida sporozoita di P. Falciparum Pre-Erythrocytic and Blood Stage (PfPEBS-LSP) Candidato al vaccino contro la malaria
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Lo studio arruolerà 36 soggetti adulti sani (18-45 anni) e li randomizzerà in doppio cieco in 3 bracci di 12 soggetti ciascuno; 2 dei bracci riceveranno 5 μg o 30 μg, entrambi adiuvati con idrossido di alluminio, somministrati come programma a 2 dosi con un intervallo di 28 giorni. Il terzo braccio di 12 soggetti fungerà da controllo e riceveranno solo iniezioni di idrossido di alluminio.
Se i risultati di sicurezza e immunogenicità lo consentono, i soggetti saranno sfidati con zanzara viva che fornisce sporozoiti di P falciparum per valutare l'efficacia del vaccino pre-eritrocitico.
È stato scoperto che la molecola PfPEBS ha attività funzionale in vivo e in vitro contro i due stadi clinicamente significativi per la malaria, vale a dire gli stadi pre-eritrocitici (sporozoiti e stadi epatici) e gli stadi eritrocitici.
La formulazione è una semplice combinazione di una proteina sintetica di 131 aminoacidi adiuvata con idrossido di alluminio, l'adiuvante con i record di sicurezza più ampi.
Lo studio combinato di Fase 1/2a è progettato per raggiungere 3 obiettivi co-primari
- Fase 1: Dimostrare sicurezza e tollerabilità
- Fase 1: Misurare l'attività contro lo stadio sanguigno asessuato del parassita che è solo indirettamente stimato dall'attività funzionale degli anticorpi suscitati nell'ADCI in condizioni in vitro
- Fase 2: Dimostrare l'efficacia contro gli stadi epatici misurando la percentuale di soggetti protetti a seguito di una provocazione con sporozoiti vivi.
I meccanismi di difesa differiscono per "stadi epatici" e "stadi eritrocitari". Le difese contro gli "stadi epatici" sono fortemente correlate alla secrezione di interferone γ da parte delle cellule CD4+Th1, mentre per gli stadi ematici le difese dipendono dagli anticorpi.
Studi preliminari hanno dimostrato che basse dosi di antigene come 5 o 2μg producono forti cellule che secernono interferone γ CD4+Th1 con bassi titoli anticorpali, mentre dosi di antigene più elevate come 30 o 50μg inducono una risposta cellulare CD4 Th1 inferiore e risposte anticorpali marcatamente più elevate.
Pertanto la scelta dei due range di dosaggio per il protocollo di sperimentazione clinica Pf-PEBS è finalizzata a testare i due principali obiettivi di efficacia, uno contro gli "stadi epatici" con una dose bassa, l'altro contro gli "stadi ematici" con la dose più alta.
Lo Sponsor per le due Fasi è Vac4all. Il finanziatore della Fase Ia è il programma EMVDA della Commissione Europea. Il finanziatore della Fase IIa è Vac4all
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Vaud
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Lausanne, Vaud, Svizzera, 1011
- Reclutamento
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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Sub-investigatore:
- Blaise Genton, MD
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Sub-investigatore:
- Reza Chakour, MD
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Sub-investigatore:
- Voumard Rachel, MD
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Sub-investigatore:
- Valerie D'Acremont, MD
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Sub-investigatore:
- Regine Audran, Phd
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Sub-investigatore:
- Robert Sauerwein, MD
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Sub-investigatore:
- Ing GJ van Gemert, Phd
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età maschile e femminile > 18 e < 45 anni
- Buona salute generale sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico e di laboratorio
- Disponibilità e disponibilità a sottoporsi a un test contro le zanzare infette da sporozoite da P. falciparum dopo il corso di immunizzazione
- Residente a Losanna o nelle vicinanze per la durata dello studio con accesso 24 ore su 24 a un telefono cellulare
- Disponibilità a soggiornare in alloggi speciali (hotel o equivalenti) dal giorno 5 fino a un giorno dopo la positività al parassita, o fino al giorno 15 dopo EHMI
- Accordo di astenersi dalla donazione di sangue durante il corso dello studio e successivamente
- Test di gravidanza negativo e uso di contraccettivi efficaci durante l'intero periodo di studio se ritenuto appropriato
- Disponibilità a sottoporsi a test HIV e altre sierologie
- Disponibilità a consentire agli investigatori di notificare al proprio medico di base, se presente, la partecipazione a questo studio
- Disponibilità a consentire agli investigatori di richiedere informazioni mediche, rilevanti per la partecipazione a questo studio, dal loro medico di base, se presente
- Consenso informato scritto a seguito di una corretta comprensione del significato e delle procedure delle fasi I e IIa dello studio
- Accordo per informare il medico dello studio e per rilasciare informazioni mediche relative alle controindicazioni per la partecipazione allo studio
- Disponibilità a sottoporsi a screening per droghe come anfetamine, oppiacei e cocaina
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi storia di malaria
- Esposizione nota alla malaria nei 6 mesi precedenti, definita come visita a una regione endemica della malaria. Per motivi pratici, tutte le regioni per le quali la chemioprofilassi della malaria è consigliata dalla clinica di viaggio sono considerate malaria endemica
- Programmato per viaggiare in aree endemiche di malaria durante il periodo di studio
- Precedente somministrazione di un vaccino sperimentale contro la malaria
- Somministrazione di un vaccino o di una gammaglobulina non prevista dal protocollo della sperimentazione clinica nei 30 giorni precedenti la prima immunizzazione e fino a sei mesi dopo l'ultima immunizzazione.
- Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 90 giorni prima dell'inizio dello studio o più di quattro studi clinici nell'ultimo anno
- L'uso di farmaci cronici (definiti come più di 14 giorni), in particolare agenti immunosoppressori o antibiotici durante il periodo di studio
- L'uso di farmaci immunosoppressori cronici o altri farmaci immunomodificanti entro tre mesi dalla vaccinazione (sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria e topica)
- Test sierologici positivi per P. falciparum (PEBS) ELISA e/o P. falciparum intero parassita ELISA positivo
- Ipersensibilità nota ai componenti del vaccino
- Storia di reazioni gravi o allergia alle punture di zanzara
- Controindicazioni al Malarone® incluso il trattamento assunto dai volontari che interferisce con il Malarone® (ad es. uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT)
- Storia di malattia allergica o reazioni che possono essere esacerbate da qualsiasi componente del vaccino
- Qualsiasi condizione immunosoppressiva o immunodeficienza confermata o sospetta, inclusa l'asplenia.
- Storia di diabete mellito o cancro (tranne il carcinoma a cellule basali della pelle)
- Storia di >2 ricoveri per infezioni batteriche invasive
- Sintomi, segni fisici e valori di laboratorio indicativi di disturbi sistemici, tra cui condizioni renali, epatiche, cardiovascolari, polmonari, cutanee, immunodeficienza, psichiatriche e di altro tipo, che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o compromettere la salute dei volontari
- Un rischio stimato a dieci anni di malattie cardiovascolari fatali ≥5%, come stimato dal sistema SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation).
- Storia di aritmia o prolungamento dell'intervallo QT o altre malattie cardiache
- Anamnesi positiva per cardiopatia nel parente di 1° e 2° grado < 50 anni
- Anomalie clinicamente significative nell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening
- Indice di massa corporea < 18 kg/m2 o > 32 kg/m2
- Pressione sanguigna > 150/90 in due misurazioni
- Sieropositivo per HIV, HBV o HCV
- Qualsiasi deviazione clinicamente significativa dal range normale negli esami del sangue biochimici o ematologici o nell'analisi delle urine.
- Volontari che non possono essere seguiti da vicino per motivi sociali, geografici o psicologici
- Storia precedente di abuso di droghe o dipendenza da alcol che interferisce con la normale funzione sociale durante un periodo di un anno prima dell'arruolamento nello studio
- Non aver raggiunto 10 risposte corrette al questionario conoscitivo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Controllo
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L'adiuvante di idrossido di alluminio viene utilizzato come adiuvante per il vaccino e sarà utilizzato come comparatore nel gruppo di controllo. Vac4all utilizza Rehydragel™ (Produttore Reheis Inc.) che è un adsorbente proteico altamente attivo appositamente composto per l'uso come coadiuvante fluido. Ha un basso contenuto di ossido ed è attentamente controllato per il contenuto di Al2O3 e la capacità di legare le proteine. Ha una viscosità inferiore rispetto ai coadiuvanti concorrenti, il che rende più facile la lavorazione e la manipolazione. Ai soggetti del gruppo di controllo verrà somministrata un'iniezione da 0,5 ml in una schedula a 2 dosi a intervalli di 28 giorni. Ogni iniezione conterrà circa 600 µg di Al(OH)3 per dose iniettata corrispondente a 200 µg equivalenti di Al3+, simile alla quantità somministrata nel gruppo del vaccino. |
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Sperimentale: PEBS Basso dosaggio
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PfPEBS, è un polipeptide sintetico corrispondente agli amminoacidi da 3112 a 3244 (131 aa) dell'antigene Pf 11.1 nella sequenza del parassita 3D7. Si presenta come prodotto liofilizzato in flaconcini multidose (contenenti 105 μg per 3 dosi da 30 μg), dall'aspetto di polvere bianca amorfa. Il vaccino è prodotto da SYNPROSIS in Francia. La dose di vaccino da 5 μg sarà formulata estemporaneamente in adiuvante di idrossido di alluminio e somministrata con una schedula a 2 dosi con un intervallo di 28 giorni. PfPEBS-LSP, è un polipeptide sintetico corrispondente agli amminoacidi da 3112 a 3244 (131aa) dell'antigene Pf 11.1 nella sequenza del parassita 3D7. Si presenta come prodotto liofilizzato in flaconcini multidose (contenenti 105 μg per 3 dosi da 30 μg), dall'aspetto di polvere bianca amorfa. Il vaccino è prodotto da SYNPROSIS in Francia. La dose di vaccino da 30 μg sarà formulata estemporaneamente in adiuvante di idrossido di alluminio e somministrata con una schedula a 2 dosi con un intervallo di 28 giorni. |
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Sperimentale: PEBS Alta dose
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PfPEBS, è un polipeptide sintetico corrispondente agli amminoacidi da 3112 a 3244 (131 aa) dell'antigene Pf 11.1 nella sequenza del parassita 3D7. Si presenta come prodotto liofilizzato in flaconcini multidose (contenenti 105 μg per 3 dosi da 30 μg), dall'aspetto di polvere bianca amorfa. Il vaccino è prodotto da SYNPROSIS in Francia. La dose di vaccino da 5 μg sarà formulata estemporaneamente in adiuvante di idrossido di alluminio e somministrata con una schedula a 2 dosi con un intervallo di 28 giorni. PfPEBS-LSP, è un polipeptide sintetico corrispondente agli amminoacidi da 3112 a 3244 (131aa) dell'antigene Pf 11.1 nella sequenza del parassita 3D7. Si presenta come prodotto liofilizzato in flaconcini multidose (contenenti 105 μg per 3 dosi da 30 μg), dall'aspetto di polvere bianca amorfa. Il vaccino è prodotto da SYNPROSIS in Francia. La dose di vaccino da 30 μg sarà formulata estemporaneamente in adiuvante di idrossido di alluminio e somministrata con una schedula a 2 dosi con un intervallo di 28 giorni. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Eventi avversi successivi alla vaccinazione
Lasso di tempo: Fino a un anno dalla prima vaccinazione
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La sicurezza e la reattogenicità del vaccino saranno valutate confrontando la proporzione e la gravità degli eventi avversi previsti e inattesi, nonché gli eventi avversi gravi (SAE) tra i gruppi.
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Fino a un anno dalla prima vaccinazione
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Variazione rispetto al basale degli anticorpi attivi nel dosaggio ADCI
Lasso di tempo: Entro un anno dalla prima vaccinazione
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L'antigene del vaccino dovrebbe indurre anticorpi adeguati che sono attivi nel test ADCI, che misura l'uccisione del parassita degli stadi eritrocitici del parassita della malaria da parte degli anticorpi in modo dipendente dai monociti e si ipotizza che sia in grado di fornire protezione contro la malattia clinica della malaria.
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Entro un anno dalla prima vaccinazione
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Parassitemia in seguito a sfida delle zanzare
Lasso di tempo: Dal giorno 4 al giorno 21 dopo la sfida
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I soggetti saranno monitorati per la comparsa di parassiti della malaria nel sangue, utilizzando il gold standard della microscopia su vetrino a film spesso e test diagnostici rapidi, RT-PCR e LAMP.
Il trattamento verrà avviato non appena i soggetti sono parassitari, definiti come> 1 parassita per 400 campi in uno striscio di sangue denso, O un RDT positivo O due RT-PCR positivi O un risultato positivo con RT-PCR E un risultato positivo con LAMP O due risultati positivi con due metodi diversi.
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Dal giorno 4 al giorno 21 dopo la sfida
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Anticorpi contro PEBS sintetico
Lasso di tempo: Entro un anno dalla prima vaccinazione
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Questo sarà misurato mediante ELISA
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Entro un anno dalla prima vaccinazione
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Anticorpi contro l'antigene del parassita
Lasso di tempo: Entro un anno dalla prima vaccinazione
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Questo sarà misurato con i seguenti metodi: estratto intero di parassita, ELISA, Western Blot, IFAT
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Entro un anno dalla prima vaccinazione
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Interferone gamma PEBS
Lasso di tempo: Entro un anno dalla prima vaccinazione
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Questo sarà misurato da ELISPOT
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Entro un anno dalla prima vaccinazione
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Francois Spertini, MD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
- Direttore dello studio: Pierre L Druilhe, MD, Vac4All
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- Pf PEBS-Ia-IIa
- 2012-002294-54 (Numero EudraCT)
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