Studie bezpečnosti a imunogenicity nové vakcíny proti chřipce H5N1 u zdravých dospělých ve věku 18–49 let

POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI A HLÁŠENÍ Okamžité stížnosti Okamžité stížnosti jsou příznaky očkování, které jsou požadovány a pozorovány po dobu dvou hodin (+30 minut) po očkování v den 0 a očkování v den 21. Vyžádané okamžité stížnosti budou seskupeny jako místní stížnosti (místo vpichu) a obecné stížnosti (Příloha A: Příznaky reaktogenity vyžádané místní a obecné vakcinace). Vyžádané místní potíže (místo vpichu) zahrnují zarudnutí (erytém), otok nebo zatvrdnutí, bolest, modřiny a vyžádané obecné potíže budou zahrnovat horečku, bolest hlavy, únavu, bolesti kloubů, bolesti svalů, třes (zimnici) a zvýšené pocení. Každá z těchto místních a obecných stížností bude klasifikována podle závažnosti pomocí pokynů uvedených v Příloze B: Stupnice hodnocení místní toxicity reaktogenity a Příloha C: Obecná stupnice hodnocení toxicity reaktogenity. Údaje budou hlášeny jako „okamžité stížnosti“ a předpokládá se, že souvisejí se zkoumaným produktem. Tyto nálezy NESMÍ být dodatečně zaznamenány jako AE, pokud nesplňují kritéria stanovená v části 8.3. Jakýkoli další symptom nabízený studovanými subjekty 2 hodiny (+30 minut) po každé vakcinaci bude zaznamenán v části AE CRF.

Reaktogenita vakcíny Stejné soubory místních a obecných stížností, stížností, u kterých lze důvodně předpokládat, že se vyskytnou v důsledku obdržení zkoumaného produktu, jsou zahrnuty v Pomůcce paměti pro reaktogenitu a jsou uvedeny v Příloze A: Vyžádaná lokální a obecná vakcinace Příznaky reaktogenity. Ty budou vyžádány studijním personálem ve spojení s kontrolou pomůcek paměti během 7 dnů po očkování v den 0 a 21. Závažnost bude hodnocena pomocí hodnotících stupnic uvedených v příloze B: Místní stupnice toxicity pro reaktogenitu a v příloze C: Obecná stupnice pro hodnocení toxicity reaktogenity a všech zjištění zaznamenaných v CRF. Symptomy z Reactogenicity Memory Aid budou hlášeny jako "reaktogenita" a předpokládá se, že souvisejí s hodnoceným produktem. Tyto stížnosti NESMÍ být dodatečně zaznamenávány jako AE, pokud nesplňují kritéria stanovená v části 8.3. Definice používané pro hodnocení závažnosti reaktogenity budou zahrnuty do formuláře Reactogenicity Memory Aid.

Dohled nad bezpečností VaxInnate VaxInnate je sponzor studie. Povinnosti sponzora budou zahrnovat vytvoření a dohled nad vývojem protokolu, předložení žádosti o výzkumný nový lék (IND) FDA, monitorování a zajištění správné klinické praxe (GCP) provádění studie a předkládání výročních a závěrečných zpráv o studii FDA.

Bezpečnostní monitorovací výbor (SMC) SMC se bude skládat ze 3 nezávislých lékařských monitorujících, kteří nejsou spojeni se studií. Hlavní zkoušející, VaxInnate Medical Monitor a Data Manager poskytnou informace SMC. SMC posoudí informace o bezpečnosti po každé části studie, aby určil, zda je bezpečné eskalovat na další úroveň dávky. Zasedání SMC bude svoláno poté, co budou shromážděny údaje o bezpečnosti pro obě dávky pro subjekty zařazené do části 1 a později do části 2. SMC zkontroluje údaje o bezpečnosti a vydá doporučení k pokračování v další části studie. Bezpečnostní údaje a doporučení SMC budou předány CBER k posouzení a schválení. SMC se bude také setkávat ad hoc, aby posoudila nežádoucí příhody nebo jiné otázky související s bezpečností. Pokud dojde k bezpečnostnímu problému, který by zastavil studii (oddíl 4.5), budou informovány IRB a FDA.

PLÁN ANALYTICKÉ A STATISTICKÉ ANALÝZY Zadávání a správa dat Prověřování/zápis subjektu bude dokumentován pomocí elektronického hlavního protokolu subjektu. Tento protokol bude obsahovat následující informace: číslo předmětu; iniciály; datumová obrazovka/registrace; a důvod, proč se nezaregistrovat.

V této studii a ve VAX161B budou ke sběru původně zachycených dat použity CRF využívající Smart Pen TM, technologii digitálního pera. Proto budou CRF sloužit jako zdrojová dokumentace pro všechny protokolové procedury a hodnocení, s výjimkou souběžné medikace, nežádoucích účinků a všech "hodnocení symptomů" získaných z paměťových pomůcek vyplněných subjektem (MEMA CRF). Pro tyto požadované postupy a hodnocení budou shromážděná data zaznamenána do protokolů nebo paměťových pomůcek jako zdrojová dokumentace. Tato data budou poté zaměstnanci studie přepsána do CRF. Elektronický systém správy dat Health Decisions se bude používat k vytváření, úpravě, údržbě, archivaci, získávání a přenosu studijních dat.

Zkoušející zůstává odpovědný za přesnost a přiměřenost všech údajů vložených do CRF. Data budou monitorována tak, jak je popsáno v části 10.1. Pod vedením klinického monitoru budou CRF podle potřeby ověřeny a dále zpracovávány. Po dalším zpracování dat mohou být generovány dotazy a zaslány zkoušejícímu k objasnění nebo opravě. Zkoušející se bude zabývat všemi dotazy a řešeními ověřenými klinickým monitorem.

Databáze bude "soft-locked" pro analýzu, když budou zadána data všech subjektů a budou vyřešeny dotazy na data do 42. dne (± 2) a poté, co byly testovány vzorky imunogenicity.

Analýza dat Další podrobnosti o analýze budou uvedeny v plánu statistické analýzy (SAP) a ve zprávě o klinické studii (CSR). Tento plán bude obsahovat podrobnosti o nakládání s chybějícími daty a případně s nepoužitými a falešnými daty. Odchylky od SAP budou hlášeny v CSR. SAP bude dokončen před dokončením studie. Pokud mezi protokolem a SAP existují nějaké nesrovnalosti, bude mít přednost SAP.

Velikost a síla vzorku Pro účely hodnocení bezpečnosti a imunogenicity vakcíny VAX161C bylo celkem 250 subjektů rozděleno do 6 dávkových skupin v poměru 1:2:2:2:2:1. Byly vybrány skupiny 50 subjektů pro dávky 2,5, 4, 6 a 8 ug, předpokládaný bezpečný a imunogenní rozsah dávek pro VAX161C. Pro skupiny s dávkou 1 a 12 ug byly vybrány skupiny 25 subjektů. Na základě předchozích zjištění s podobnými vakcínami předpokládáme, že skupina 1 µg bude sloužit jako "placebová" skupina. Účelem skupiny 12 ug je posoudit horní hranici bezpečnosti a imunogenicity. Velikost vzorku pro tuto studii (50 subjektů v každé z klíčových dávek vakcíny a 25 subjektů v kontrole (skupina 1 ug) byla vybrána tak, aby poskytla robustní počáteční bezpečnostní databázi a také některé informace o imunitní odpovědi související s dávkou.

Analýza bezpečnosti Všechny subjekty, které obdrží alespoň jednu dávku vakcíny, budou považovány za registrované a zahrnuty do analýzy bezpečnosti po podání dávky (bezpečnostní populace). Výsledkem bezpečnosti bude výskyt vyžádaných stížností (uvedených v části 8.2) během sedmi dnů po podání vakcíny. Tyto příznaky budou shromážděny z paměťové pomůcky az informací shromážděných při návštěvách kliniky. Všechny příznaky budou odstupňovány podle závažnosti. Odpověď na vakcínu bude kategorizována jako lokální (bolest paže, zarudnutí, modřiny atd.) nebo systémové (bolesti hlavy, svalů, únava atd.) symptomy. Lokální nebo systémové reakce mezi skupinami s dávkou vakcíny budou porovnány se skupinou s 1 ug oboustranným Fisherovým exaktním testem. Laboratorní testy, jako jsou WBC a LFT odebrané před a po očkování, budou také analyzovány s cílem zjistit rozdíly mezi před a po vakcinaci a mezi různými formáty vakcín. Porovnáme typy a závažnost symptomů a laboratorní výsledky na základě konstruktu vakcíny.

Proporce pro ty, kteří uvádějí koncové body ve skupinách s vakcínou, budou vypočteny a analyzovány pomocí horní hranice dvoustranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro srovnání se skupinou s 1 ug. Kromě toho bude frekvence a procento subjektů v každé skupině vakcín hlásících každou z vyžádaných stížností a laboratorní nálezy sepsány do tabulky a prezentovány s 2strannými 95% intervaly spolehlivosti. Test chí-kvadrát může být použit k testování, zda se pozorované podíly liší od očekávaných podílů napříč dávkovými skupinami.

Analýza imunitní odpovědi

Séra odebraná při screeningu, 21. den (před vakcinací 0, 42 (±2) a 180 (±10) budou analyzována pro stanovení HAI, MN testu, sérové ​​anti-HA ELISA a sérové ​​anti-flagellinové ELISA. Výsledky těchto stanovení budou vyhodnoceny následovně:

• Výpočet geometrického průměru titrů HAI před a po vakcinaci, testu MN, anti-HA a anti-flagellinových sérových protilátek pro každou léčebnou skupinu.
• Změna geometrického průměru titru sérových protilátek HAI, MN anti-HA a anti-flagellin od před vakcinací k po vakcinaci pro každou léčebnou skupinu
• Míry sérokonverze založené na odpovědi HAI definované jako procento subjektů s titrem před vakcinací < 1:10 a titrem HI po vakcinaci ≥ 1:40 nebo titrem HI před vakcinací ≥ 1:10 a minimálně čtyřnásobným zvýšením v postvakcinačním titru HI protilátek).
• Podíl subjektů s titry sérových protilátek HAI, MN, anti-HA a anti-flagellin před a po očkování podle léčebné skupiny.

Budou poskytnuta statistická srovnání mezi léčebnými skupinami. GMT budou porovnány s jednocestnou ANOVA log10-transformovaných titrů a uvedeny jako poměry GMT a 95% CI, vypočítané na log10 stupnici a transformované. Podíl subjektů, které dosáhnou sérokonverze pro každou dávku, bude určen oboustranným Fisherovým přesným testem. Přesné CI jsou hlášeny pro všechny proporcionální koncové body.

Analýza účinnosti Současný protokol není určen k hodnocení účinnosti VAX161C. KLINICKÉ MONITOROVÁNÍ A SPRÁVA Nakládání s daty Pro každý zapsaný subjekt studie bude poskytnut CRF. Data shromážděná dokončením experimentálních postupů požadovaných tímto protokolem budou zaznamenána do tabulky subjektu jako zdrojová dokumentace. Tato data budou poté zaměstnanci studie přepsána do CRF. Všechna data zadávaná do CRF budou mít zdrojovou dokumentaci ve formě laboratorních tisků nebo zápisů do tabulky subjektu. Zkoušející zůstává odpovědný za přesnost a přiměřenost všech údajů vložených do CRF. Pod vedením klinického monitoru budou CRF ověřována a dále zpracovávána zdrojová data. Po dalším zpracování dat mohou být generovány dotazy a zaslány zkoušejícímu k objasnění nebo opravě. Zkoušející se bude zabývat všemi dotazy a řešeními ověřenými klinickým monitorem. Jakmile jsou všechny CRF dokončeny a dotazy vyřešeny, CRF subjektů mohou být uzamčeny.