Egy új H5N1 influenza elleni vakcina biztonságosságának és immunogenitásának vizsgálata egészséges, 18–49 éves felnőttek körében

BIZTONSÁGI ÉRTÉKELÉSEK ÉS JELENTÉS Azonnali panaszok Az azonnali panaszok olyan oltási tünetek, amelyeket a 0. napon az oltás és a 21. napon a vakcinázás után két órán keresztül (+30 percig) figyelnek meg. A kért azonnali panaszok helyi (az injekció beadásának helyén) és általános panaszokként lesznek csoportosítva (A. függelék: Kért helyi és általános vakcinázási reaktogenitási tünetek). A kért helyi (az injekció beadásának helyén) panaszok közé tartozik a bőrpír (erythema), duzzanat vagy keményedés, fájdalom, zúzódások, a kért általános panaszok közé tartozik a láz, fejfájás, fáradtság, ízületi fájdalom, izomfájdalmak, hidegrázás (hidegrázás) és fokozott izzadás. Ezen helyi és általános panaszok mindegyikét súlyosságuk szerint osztályozzák a B. függelék: Helyi reaktogenitási toxicitási besorolási skála és C. függelék: Általános reaktogenitási toxicitási besorolási skála útmutatója szerint. Az adatokat "azonnali panaszként" kell jelenteni, és feltételezhetően a vizsgálati termékkel kapcsolatosak. Ezeket a megállapításokat NEM szabad további AE-ként rögzíteni, hacsak nem teljesítik a 8.3. szakaszban meghatározott kritériumokat. A vizsgálati alanyok által minden vakcinázás után 2 órával (+30 perccel) fellépő minden egyéb tünet a CRF AE szakaszában rögzítésre kerül.

Vakcina reaktogenitása Ugyanazok a helyi és általános panaszok, amelyek ésszerűen várhatóak a vizsgálati készítmény kézhezvétele után, szerepelnek a Reaktogenitási memória segédanyagban, és az A függelékben: Kért helyi és általános vakcinázási reaktogenitási tünetek. Ezeket a vizsgálati személyzet kéri a Memory Aid felülvizsgálatával összefüggésben a 0. és 21. napon az oltást követő 7 napon belül. A súlyosságot a B. függelék: Helyi reaktogenitási toxicitási besorolási skála és a C. függelék: Általános reaktogenitási toxicitási besorolási skála és a CRF-ekben rögzített összes lelet alapján kell besorolni. A Reaktogenitási memória segédeszközből származó tüneteket "reaktogenitásként" kell jelenteni, és feltételezhetően a vizsgálati termékkel kapcsolatosak. Ezeket a panaszokat NEM szabad további mellékhatásként rögzíteni, kivéve, ha megfelelnek a 8.3. szakaszban meghatározott kritériumoknak. A reaktogenitás súlyosságának osztályozására használt definíciók szerepelnek a Reaktogenitási memória segédlapon.

Biztonsági felügyelet VaxInnate A VaxInnate a tanulmány szponzora. A szponzorok feladatai közé tartozik a protokoll kidolgozásának elkészítése és felügyelete, az Investigational New Drug (IND) alkalmazás FDA-hoz történő benyújtása, a vizsgálat helyes klinikai gyakorlata (GCP) lefolytatásának figyelemmel kísérése és biztosítása, valamint az éves és záró vizsgálati jelentések benyújtása az FDA.

Biztonsági Monitoring Bizottság (SMC) Az SMC 3 független orvosi monitorból áll, amelyek nem kapcsolódnak a vizsgálathoz. A vezető kutató(k), a VaxInnate Medical Monitor és az adatkezelő tájékoztatják az SMC-t. Az SMC a vizsgálat minden egyes része után értékeli a biztonsági információkat, hogy megállapítsa, biztonságos-e a következő dózisszintre való emelés. Az SMC üléseit azután hívják össze, hogy mindkét dózisra vonatkozóan összegyűjtötték a biztonságossági adatokat az 1. részbe, majd később a 2. részbe bevont alanyok esetében. Az SMC felülvizsgálja a biztonsági adatokat, és javaslatot tesz a vizsgálat következő részében való folytatásra. A biztonsági adatokat és az SMC ajánlásait továbbítják a CBER-nek áttekintés és jóváhagyás céljából. Az SMC ad hoc alapon is találkozik, hogy áttekintse a nemkívánatos eseményeket vagy más biztonsággal kapcsolatos kérdéseket. Ha olyan biztonsági probléma merül fel, amely leállítja a vizsgálatot (4.5. szakasz), értesíteni kell az IRB-t és az FDA-t.

ELEMZÉSI ÉS STATISZTIKAI ELEMZÉSI TERV Adatrögzítés és -kezelés A tantárgy átvilágítása/beiratkozása elektronikus törzstárgyi napló segítségével kerül dokumentálásra. Ez a napló a következő információkat rögzíti: tárgyszám; monogram; dátum képernyő/beiratkozás; és a nem jelentkezés oka.

Ebben a tanulmányban és a VAX161B-ben a Smart Pen TM digitális tolltechnológiát használó CRF-eket használják az eredetileg rögzített adatok összegyűjtésére. Ezért a CRF-ek forrásdokumentációként szolgálnak majd minden protokolleljáráshoz és értékeléshez, kivéve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, a nemkívánatos eseményeket és az alany által kitöltött memóriaeszközökből (MEMA CRF) kapott összes "tünetértékelést". Ezekhez a szükséges eljárásokhoz és értékelésekhez az összegyűjtött adatokat naplókban vagy memória segédeszközökben rögzítik forrásdokumentációként. Ezeket az adatokat a vizsgálati személyzet átírja a CRF-re. A Health Decisions elektronikus adatkezelő rendszere a vizsgálati adatok létrehozására, módosítására, karbantartására, archiválására, lekérésére és továbbítására szolgál majd.

A nyomozó továbbra is felelős a CRF-ekbe bevitt összes adat pontosságáért és megfelelőségéért. Az adatokat a 10.1. szakaszban leírtak szerint figyeljük. A klinikai monitor irányítása alatt a CRF-ek forrásdokumentumként kerülnek ellenőrzésre, adott esetben és további feldolgozásra. A további adatkezelések során lekérdezések generálhatók, amelyeket pontosítás vagy javítás céljából a Nyomozóhoz küldhetnek. A vizsgáló megválaszolja a klinikai monitor által ellenőrzött kérdéseket és megoldásokat.

Az adatbázis "soft-lock" lesz az elemzéshez, amikor az alanyok összes adatát bevitték, és az adatlekérdezéseket a 42. napig (± 2) megoldották, valamint az immunogenitási minták tesztelése után.

Adatelemzés Az elemzés további részleteit a statisztikai elemzési terv (SAP) és a Clinical Study Report (CSR) tartalmazza. Ez a terv tartalmazza a hiányzó adatok, és adott esetben a fel nem használt és hamis adatok kezelésének részleteit is. Az SAP-tól való eltéréseket a CSR jelenti. Az SAP-t a tanulmány befejezése előtt véglegesítik. Ha bármilyen eltérés van a protokoll és az SAP között, az SAP élvez elsőbbséget.

Mintaméret és teljesítmény A VAX161C vakcina biztonságosságának és immunogenitásának értékelése céljából összesen 250 alanyt osztottak 6 dóziscsoportba 1:2:2:2:2:1 arányban. 50 alanyból álló csoportokat választottunk a 2,5, 4, 6 és 8 µg-os dózisokhoz, amelyek a VAX161C várható biztonságos és immunogén dózistartománya. 25 alanyból álló csoportokat választottunk az 1 és 12 µg dózisú csoportokhoz. A hasonló vakcinákkal kapcsolatos korábbi eredmények alapján azt várjuk, hogy az 1 µg-os csoport „placebo” csoportként szolgál majd. A 12 µg-os csoport célja a biztonság és az immunogenitás felső határának felmérése. Ennek a vizsgálatnak a mintanagyságát (50 alany a legfontosabb vakcina dózisok mindegyikében és 25 alany a kontrollban (1 µg-os csoport) azért választották ki, hogy megbízható kezdeti biztonságossági adatbázist, valamint a dózisfüggő immunválaszra vonatkozó információkat biztosítsanak.

Biztonsági elemzés Minden alany, aki legalább egy adag vakcinát kapott, beiratkozottnak tekintendő, és bekerült az adagolás utáni biztonsági elemzésbe (biztonsági populáció). A biztonsági eredmény a kért panaszok (a 8.2. szakaszban azonosított) fellépése lesz az oltás beadását követő hét napon belül. Ezeket a tüneteket az emlékezeti segédeszközből és a klinikai látogatások során gyűjtött információkból gyűjtjük össze. Minden tünetet a súlyosság szerint osztályoznak. Az oltásra adott válasz helyi (karfájdalom, bőrpír, véraláfutás stb.) vagy szisztémás (fejfájás, izomfájdalmak, fáradtság stb.) tünetekként kerül besorolásra. A vakcina dóziscsoportok közötti lokális vagy szisztémás reakciókat kétoldalú Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítják össze az 1 µg-os csoporttal. A vakcinázás előtt és után gyűjtött laboratóriumi teszteket, például a WBC-t és az LFT-t is elemezni fogják, keresve a vakcinázás előtti és utáni különbségeket, valamint az egyes vakcinaformátumok között. Összehasonlítjuk a tünetek típusát és súlyosságát, valamint a laboratóriumi eredményeket vakcinakonstrukció alapján.

A vakcinacsoportokban a végpontokat bejelentők arányait egy kétirányú 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső határa alapján számítják ki és elemzik az 1 µg-os csoporttal való összehasonlításhoz. Ezenkívül az egyes vakcinacsoportokban a kért panaszokat és laboratóriumi eredményeket bejelentő alanyok gyakoriságát és százalékos arányát táblázatba foglalják, és kétoldalas 95%-os konfidencia intervallumokkal mutatják be. Khi-négyzet teszt használható annak tesztelésére, hogy a megfigyelt arányok eltérnek-e a várt arányoktól az egyes dóziscsoportokban.

Immunválasz elemzés

A 21. napon (az oltás előtt 0, 42 (±2) és 180 (±10) napon összegyűjtött szérumokat a HAI, az MN-teszt, a szérum anti-HA ELISA és a szérum anti-flagellin ELISA meghatározása céljából elemzik. E meghatározások eredményeit a következőképpen értékeljük:

• A vakcinázás előtti és utáni HAI, MN vizsgálat, anti-HA és anti-flagellin szérum antitest titerek geometriai átlagának kiszámítása minden egyes kezelési csoportban.
• Változás a vakcinázás előtti és utáni HAI, MN anti-HA és anti-flagellin szérum antitest-titerek geometriai átlagában az egyes kezelési csoportokban
• A HAI-reakción alapuló szerokonverziós arányok az oltás előtti titere < 1:10 és az oltás utáni HI-titer ≥ 1:40 vagy az oltás előtti HI-titer ≥ 1:10, és legalább négyszeres emelkedést mutat. vakcinázás utáni HI antitest titerben).
• Az oltás előtt és után HAI, MN, anti-HA és anti-flagellin szérum antitest titerrel rendelkező alanyok aránya kezelési csoportonként.

A kezelési csoportok közötti statisztikai összehasonlításokat biztosítjuk. A GMT-ket a log10-transzformált titerek egyutas ANOVA-jával fogják összehasonlítani, és GMT-arányként és 95%-os CI-ként jelentik, a log10-es skálán számítva és transzformálva. Az egyes dózisoknál szerokonverziót elérő alanyok arányát kétoldalú Fisher-féle egzakt teszt határozza meg. Pontos CI-ket jelentenek minden arányos végpontra.

Hatékonyság elemzése A jelenlegi protokoll nem a VAX161C hatékonyságának értékelésére szolgál. KLINIKAI MONITOROZÁS ÉS ALKALMAZÁS Az adatok elhelyezése Minden beiratkozott vizsgálati alanyhoz CRF-t kell biztosítani. Az ebben a protokollban előírt kísérleti eljárások elvégzése során gyűjtött adatokat forrásdokumentációként rögzítjük az alany diagramjában. Ezeket az adatokat a vizsgálati személyzet átírja a CRF-re. A CRF-ekbe bevitt összes adat forrásdokumentációval fog rendelkezni laboratóriumi kinyomtatott formában vagy bejegyzések formájában az alany táblázatába. A nyomozó továbbra is felelős a CRF-eken szereplő összes adat pontosságáért és megfelelőségéért. A klinikai monitor irányítása alatt a CRF-ek forrásadatainak ellenőrzése és további feldolgozása történik. A további adatkezelések során lekérdezések generálhatók, amelyeket pontosítás vagy javítás céljából a Nyomozóhoz küldhetnek. A vizsgáló megválaszolja a klinikai monitor által ellenőrzött kérdéseket és megoldásokat. Az összes CRF kitöltése és a lekérdezések megoldása után az alanyok CRF-jeit zárolhatjuk.