Étude de l'innocuité et de l'immunogénicité d'un nouveau vaccin contre la grippe H5N1 chez des adultes en bonne santé âgés de 18 à 49 ans

ÉVALUATIONS ET RAPPORTS DE SÉCURITÉ Plaintes immédiates Les plaintes immédiates sont des symptômes de vaccination qui sont sollicités et observés pendant deux heures (+30 minutes) après la vaccination au jour 0 et la vaccination au jour 21. Les plaintes immédiates sollicitées seront regroupées en plaintes locales (site d'injection) et plaintes générales (Annexe A : Symptômes locaux et généraux de réactogénicité de la vaccination sollicités). Les plaintes locales (au site d'injection) sollicitées comprennent la rougeur (érythème), l'enflure ou l'induration, la douleur, les ecchymoses et les plaintes générales sollicitées comprendront la fièvre, les maux de tête, la fatigue, les douleurs articulaires, les douleurs musculaires, les frissons (frissons) et la transpiration accrue. Chacune de ces plaintes locales et générales sera classée en fonction de sa gravité à l'aide des lignes directrices fournies à l'Annexe B : Échelle de classement de la toxicité de la réactogénicité locale et à l'Annexe C : Échelle de classement de la toxicité de la réactogénicité générale. Les données seront signalées en tant que "réclamations immédiates" et présumées être liées au produit expérimental. Ces résultats ne doivent PAS être enregistrés en plus en tant qu'EI à moins qu'ils ne répondent aux critères énoncés à la section 8.3. Tout autre symptôme présenté par les sujets de l'étude 2 heures (+30 minutes) après chaque vaccination sera enregistré dans la section EI du CRF.

Réactogénicité du vaccin Les mêmes ensembles de plaintes locales et générales, les plaintes raisonnablement susceptibles de se produire à la suite de la réception du produit expérimental sont incluses dans l'aide-mémoire sur la réactogénicité et répertoriées à l'annexe A : Symptômes locaux et généraux de réactogénicité de la vaccination sollicités. Ceux-ci seront sollicités par le personnel de l'étude conjointement avec l'examen de l'aide-mémoire au cours des 7 jours suivant les vaccinations aux jours 0 et 21. La gravité sera notée à l'aide des échelles de notation fournies à l'Annexe B : Échelle de notation de la toxicité de la réactogénicité locale et à l'Annexe C : Échelle de notation de la toxicité de la réactogénicité générale, ainsi que de tous les résultats consignés dans les CRF. Les symptômes de l'aide-mémoire sur la réactogénicité seront signalés comme « réactogénicité » et présumés être liés au produit expérimental. Ces plaintes ne doivent PAS être enregistrées en plus comme EI à moins qu'elles ne répondent aux critères énoncés à la section 8.3. Les définitions utilisées pour classer la gravité de la réactogénicité seront incluses dans le formulaire Aide-mémoire sur la réactogénicité.

Surveillance de la sécurité VaxInnate VaxInnate est le commanditaire de l'étude. Les responsabilités du sponsor comprendront la création et la supervision du développement du protocole, la soumission de la demande de nouveau médicament expérimental (IND) à la FDA, la surveillance et la garantie de la conduite de l'étude selon les bonnes pratiques cliniques (BPC), et la soumission des rapports d'étude annuels et finaux à la FDA.

Comité de surveillance de la sécurité (SMC) Le SMC sera composé de 3 moniteurs médicaux indépendants non associés à l'étude. Le ou les chercheurs principaux, le moniteur médical VaxInnate et le gestionnaire de données fourniront des informations au SMC. Le SMC évaluera les informations de sécurité après chaque partie de l'étude pour déterminer s'il est sûr de passer au niveau de dose suivant. Les réunions du SMC seront convoquées après que les données de sécurité pour les deux doses ont été recueillies pour les sujets inscrits dans la partie 1 et plus tard pour la partie 2. Le SMC examinera les données de sécurité et fera une recommandation sur la poursuite de la partie suivante de l'étude. Les données de sécurité et les recommandations du SMC seront transmises au CBER pour examen et accord. Le SMC se réunira également sur une base ad hoc pour examiner les événements indésirables ou d'autres problèmes liés à la sécurité. Si un problème de sécurité survient qui interromprait l'étude (section 4.5), l'IRB et la FDA en seront informés.

PLAN D'ANALYSE ANALYTIQUE ET STATISTIQUE Saisie et gestion des données La sélection/l'inscription des sujets sera documentée à l'aide d'un registre électronique principal des sujets. Ce journal saisira les informations suivantes : numéro de sujet ; initiales; écran de date/inscription ; et, raison de ne pas s'inscrire.

Dans cette étude et dans VAX161B, les CRF utilisant Smart Pen TM, une technologie de stylet numérique, seront utilisés pour recueillir les données capturées à l'origine. Par conséquent, les CRF serviront de documentation source pour toutes les procédures et évaluations du protocole, à l'exception des médicaments concomitants, des événements indésirables et de toutes les "évaluations des symptômes" obtenues à partir des aide-mémoire complétés par le sujet (MEMA CRF). Pour ces procédures et évaluations requises, les données recueillies seront enregistrées sur des journaux ou des aide-mémoire comme documentation source. Ces données seront ensuite transcrites sur le CRF par le personnel de l'étude. Le système de gestion des données électroniques de Health Decisions sera utilisé pour créer, modifier, maintenir, archiver, récupérer et transmettre les données de l'étude.

L'enquêteur demeure responsable de l'exactitude et de la pertinence de toutes les données saisies dans les CRF. Les données seront surveillées comme décrit à la section 10.1. Sous la direction du moniteur clinique, les CRF seront vérifiés, le cas échéant, et traités ultérieurement. Lors du traitement ultérieur des données, des requêtes peuvent être générées et envoyées à l'enquêteur pour clarification ou correction. L'enquêteur répondra à toutes les questions et résolutions vérifiées par le moniteur clinique.

La base de données sera "soft-locked" pour l'analyse lorsque les données de tous les sujets ont été saisies et que les requêtes de données ont été résolues jusqu'au jour 42 (± 2) et après que les échantillons d'immunogénicité ont été testés.

Analyse des données Des détails supplémentaires sur l'analyse seront fournis dans le plan d'analyse statistique (SAP) et le rapport d'étude clinique (CSR). Ce plan comprendra des détails sur le traitement des données manquantes et, le cas échéant, des données inutilisées et fausses. Les écarts par rapport au SAP seront signalés dans le CSR. Le PAS sera finalisé avant la fin de l'étude. En cas de divergence entre le protocole et le SAP, le SAP prévaudra.

Taille et puissance de l'échantillon Dans le but d'évaluer l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin VAX161C, un total de 250 sujets sont divisés en 6 groupes de dose dans un rapport de 1:2:2:2:2:1. Des groupes de 50 sujets ont été choisis pour les doses de 2,5, 4, 6 et 8 µg, la plage de doses sûre et immunogène anticipée pour VAX161C. Des groupes de 25 sujets ont été choisis pour les groupes de dose de 1 et 12 µg. Sur la base de découvertes antérieures avec des vaccins similaires, nous prévoyons que le groupe 1 µg servira de groupe « placebo ». L'objectif du groupe de 12 µg est d'évaluer la limite supérieure de sécurité et d'immunogénicité. La taille de l'échantillon pour cette étude (50 sujets dans chacune des doses de vaccin clés et 25 sujets dans le groupe témoin (groupe de 1 µg) a été sélectionnée pour fournir une solide base de données de sécurité initiale ainsi que des informations sur la réponse immunitaire liée à la dose.

Analyse d'innocuité Tous les sujets qui reçoivent au moins une dose de vaccin seront considérés comme inscrits et inclus dans l'analyse d'innocuité post-administration (population d'innocuité). Le résultat en matière de sécurité sera la survenue de plaintes sollicitées (identifiées à la section 8.2) au cours des sept jours suivant la réception du vaccin. Ces symptômes seront recueillis à partir de l'aide-mémoire et des informations recueillies lors des visites à la clinique. Tous les symptômes seront classés en fonction de leur gravité. La réponse au vaccin sera classée en symptômes locaux (douleur au bras, rougeur, ecchymose, etc.) ou systémiques (maux de tête, douleurs musculaires, fatigue, etc.). Les réactions locales ou systémiques entre les groupes de dose de vaccin seront comparées au groupe de 1 µg par le test exact de Fisher bilatéral. Les tests de laboratoire tels que le WBC et les LFT collectés avant et après la vaccination seront également analysés à la recherche de différences entre la pré- et la post-vaccination et entre les formats de vaccins. Nous comparerons les types et la gravité des symptômes et les résultats de laboratoire en fonction de la construction du vaccin.

Les proportions de ceux qui signalent les critères d'évaluation dans les groupes vaccinés seront calculées et analysées en utilisant la limite supérieure d'un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour comparer avec le groupe 1 µg. En outre, la fréquence et le pourcentage de sujets dans chacun des groupes de vaccins signalant chacune des plaintes sollicitées et les résultats de laboratoire seront tabulés et présentés avec des intervalles de confiance bilatéraux à 95 %. Un test du chi carré peut être utilisé pour tester si les proportions observées diffèrent des proportions attendues dans les groupes de dosage.

Analyse de la réponse immunitaire

Les sérums collectés lors du dépistage, jours 21 (avant la vaccination0, 42 (± 2) et 180 (± 10) seront analysés pour la détermination de HAI, dosage MN, sérum anti-HA ELISA et sérum anti-flagelline ELISA. Les résultats de ces déterminations seront évalués comme suit :

• Calcul de la moyenne géométrique des titres d'anticorps sériques HAI, MN, anti-HA et anti-flagelline avant et après la vaccination pour chaque groupe de traitement.
• Changement entre la pré- et la post-vaccination de la moyenne géométrique des titres d'anticorps sériques HAI, MN anti-HA et anti-flagelline pour chaque groupe de traitement
• Taux de séroconversion basés sur la réponse HAI définie comme le pourcentage de sujets ayant un titre pré-vaccination < 1:10 et un titre IH post-vaccination ≥ 1:40 ou un titre IH pré-vaccination ≥ 1:10 et une augmentation minimale de quatre fois dans le titre d'anticorps IH post-vaccination).
• Proportion de sujets avec des titres d'anticorps sériques HAI, MN, anti-HA et anti-flagelline avant et après la vaccination par groupe de traitement.

Des comparaisons statistiques entre les groupes de traitement seront fournies. Les MGT seront comparés à l'ANOVA unidirectionnelle des titres transformés en log10 et rapportés sous forme de ratios de MGT et d'IC ​​à 95 %, calculés sur l'échelle log10 et transformés. Les proportions de sujets qui obtiennent une séroconversion pour chaque dose seront déterminées par le test exact de Fisher bilatéral. Les IC exacts sont rapportés pour tous les paramètres proportionnels.

Analyse d'efficacité Le protocole actuel n'est pas conçu pour évaluer l'efficacité du VAX161C. SUIVI CLINIQUE ET ADMINISTRATION Disposition des données Un CRF sera fourni pour chaque sujet d'étude inscrit. Les données recueillies grâce à l'achèvement des procédures expérimentales requises par ce protocole seront enregistrées dans le dossier du sujet en tant que documentation source. Ces données seront ensuite transcrites sur le CRF par le personnel de l'étude. Toutes les données saisies dans les CRF auront une documentation source sous la forme d'impressions de laboratoire ou d'entrées dans le dossier du sujet. L'enquêteur demeure responsable de l'exactitude et de la pertinence de toutes les données saisies dans les CRF. Sous la direction du moniteur clinique, les CRF seront vérifiés et traités ultérieurement. Lors du traitement ultérieur des données, des requêtes peuvent être générées et envoyées à l'enquêteur pour clarification ou correction. L'enquêteur répondra à toutes les questions et résolutions vérifiées par le moniteur clinique. Une fois que tous les CRF sont remplis et que les requêtes sont résolues, les CRF des sujets peuvent être verrouillés.