Tutkimus uuden H5N1-influenssarokotteen turvallisuudesta ja immunogeenisuudesta terveillä 18–49-vuotiailla aikuisilla

TURVALLISUUSARVIOINNIT JA RAPORTOINTI Välittömät valitukset Välittömät valitukset ovat rokotusoireita, joita pyydetään ja joita tarkkaillaan kahden tunnin (+30 minuutin) ajan rokotuksen jälkeen päivänä 0 ja rokotuksen jälkeen päivänä 21. Pyydetyt välittömät valitukset ryhmitellään paikallisiksi (pistoskohdan) valituksiksi ja yleisiksi valituksiksi (Liite A: Pyydetyt paikalliset ja yleiset rokotuksen reaktogeenisyysoireet). Pyydettyjä paikallisia (pistoskohdan) valituksia ovat punoitus (eryteema), turvotus tai kovettumat, kipu, mustelmat ja pyydetyt yleiset valitukset ovat kuume, päänsärky, väsymys, nivelkipu, lihassärky, vilunväristykset (vilunväristykset) ja lisääntynyt hikoilu. Jokainen näistä paikallisista ja yleisistä vaivoista luokitellaan vakavuuden mukaan käyttämällä ohjeita, jotka on annettu liitteessä B: Paikallinen reaktogeenisuuden toksisuuden luokitusasteikko ja Liite C: Yleinen reaktogeenisuuden toksisuuden luokitusasteikko. Tiedot ilmoitetaan "välittömänä valituksena" ja niiden oletetaan liittyvän tutkimustuotteeseen. Näitä löydöksiä EI tule kirjata lisäksi AE-arvoiksi, elleivät ne täytä kohdassa 8.3 esitettyjä kriteerejä. Kaikki muut oireet, joita tutkimushenkilöt tarjoavat 2 tunnin (+30 minuutin) kuluttua kunkin rokotuksen jälkeen, kirjataan CRF:n AE-osioon.

Rokotteen reaktogeenisyys Samat paikalliset ja yleiset valitukset, valitukset, joiden voidaan kohtuudella olettaa esiintyvän tutkimustuotteen vastaanottamisen seurauksena, sisältyvät Reaktogeenisyysmuistin apuvälineeseen ja lueteltu liitteessä A: Rokotuksen paikallis- ja yleisreaktogeenisyysoireet. Tutkimushenkilöstö pyytää niitä Memory Aidin tarkastelun yhteydessä 7 päivän aikana rokotusten jälkeen päivinä 0 ja 21. Vakavuus luokitellaan liitteessä B: Paikallisen reaktogeenisuuden myrkyllisyyden luokitusasteikko ja Liite C: Yleinen reaktogeenisuuden toksisuuden luokitusasteikko ja kaikki CRF:iin kirjatut löydökset. Reaktogeenisyysmuistin oireet raportoidaan "reaktogeenisyydeksi" ja niiden oletetaan liittyvän tutkimustuotteeseen. Näitä valituksia EI tule kirjata lisäksi AE-ilmoituksiksi, elleivät ne täytä kohdassa 8.3 esitettyjä kriteerejä. Reaktogeenisyyden vakavuuden luokittelussa käytetyt määritelmät sisällytetään Reaktogeenisyysmuistin apulomakkeeseen.

Turvallisuusvalvonta VaxInnate VaxInnate on tutkimuksen sponsori. Sponsorin velvollisuuksiin kuuluu protokollan kehittämisen luominen ja valvonta, Investigational New Drug (IND) -hakemuksen toimittaminen FDA:lle, tutkimuksen hyvän kliinisen käytännön (GCP) suorittamisen seuranta ja varmistaminen sekä vuosittaisten ja lopullisten tutkimusraporttien toimittaminen FDA.

Turvallisuuden seurantakomitea (SMC) SMC koostuu kolmesta riippumattomasta lääketieteellisestä monitorista, jotka eivät liity tutkimukseen. Päätutkija(t), VaxInnate Medical Monitor ja Data Manager antavat tietoja SMC:lle. SMC arvioi turvallisuustiedot jokaisen tutkimuksen osan jälkeen määrittääkseen, onko turvallista nostaa seuraavalle annostasolle. SMC:n kokoukset kutsutaan koolle sen jälkeen, kun molempien annosten turvallisuustiedot on kerätty osaan 1 ja myöhemmin osaan 2 ilmoittautuneilta koehenkilöiltä. SMC käy läpi turvallisuustiedot ja antaa suosituksen tutkimuksen jatkamisesta seuraavaan osaan. Turvallisuustiedot ja SMC:n suositukset toimitetaan CBER:lle tarkastettavaksi ja hyväksyttäväksi. SMC kokoontuu myös ad hoc -periaatteella tarkastelemaan haittatapahtumia tai muita turvallisuuteen liittyviä kysymyksiä. Jos ilmenee turvallisuusongelma, joka keskeyttää tutkimuksen (kohta 4.5), IRB:lle ja FDA:lle ilmoitetaan.

ANALYYTTINEN JA TILASTOINEN ANALYYSISUUNNITELMA Tietojen syöttö ja hallinta Aiheen seulonta/ilmoittautuminen dokumentoidaan sähköisen pääainelokin avulla. Tämä loki tallentaa seuraavat tiedot: aiheen numero; nimikirjaimet; päivämääränäyttö/ilmoittautuminen; ja syy olla ilmoittautumatta.

Tässä tutkimuksessa ja VAX161B:ssä käytetään Smart Pen TM -digitaalikynäteknologiaa hyödyntäviä CRF-laitteita alun perin kerätyn tiedon keräämiseen. Siksi CRF:t toimivat lähdeasiakirjoina kaikille protokollamenettelyille ja arvioinneille, paitsi samanaikaisille lääkkeille, haittatapahtumille ja kaikille "oirearvioinneille", jotka on saatu koehenkilön täydentävistä muistiapuvälineistä (MEMA CRF). Näitä vaadittuja toimenpiteitä ja arviointeja varten kerätyt tiedot tallennetaan lokeihin tai muistiapuvälineisiin lähdedokumentaatioksi. Tämän jälkeen tutkimushenkilöstö kopioi nämä tiedot CRF:ään. Terveyspäätösten sähköistä tiedonhallintajärjestelmää käytetään tutkimustietojen luomiseen, muokkaamiseen, ylläpitoon, arkistointiin, hakemiseen ja välittämiseen.

Tutkija on edelleen vastuussa kaikkien CRF:iin syötettyjen tietojen oikeellisuudesta ja riittävyydestä. Tietoja seurataan kohdassa 10.1 kuvatulla tavalla. Kliinisen monitorin ohjauksessa CRF:t tarkistetaan tarvittaessa lähdeasiakirjoina ja niitä käsitellään edelleen. Tietojen jatkokäsittelyssä voidaan tuottaa kyselyitä, jotka lähetetään tutkijalle selvennystä tai korjausta varten. Tutkija vastaa kaikkiin kliinisen monitorin vahvistamiin kyselyihin ja ratkaisuihin.

Tietokanta "pehmustetaan" analyysiä varten, kun kaikki koehenkilöiden tiedot on syötetty ja tietokyselyt on ratkaistu päivään 42 (± 2) asti ja sen jälkeen, kun immunogeenisyysnäytteet on testattu.

Tietojen analysointi Analyysin lisätietoja annetaan tilastoanalyysisuunnitelmassa (SAP) ja kliinisen tutkimuksen raportissa (CSR). Tämä suunnitelma sisältää tiedot puuttuvien tietojen ja tarvittaessa käyttämättömien ja harhaanjohtavien tietojen käsittelystä. Poikkeamat SAP:sta raportoidaan CSR:ssä. SAP viimeistellään ennen opintojen päättymistä. Jos protokollan ja SAP:n välillä on eroja, SAP on etusijalla.

Näytteen koko ja teho VAX161C-rokotteen turvallisuuden ja immunogeenisyyden arvioimiseksi yhteensä 250 koehenkilöä jaetaan 6 annosryhmään suhteessa 1:2:2:2:2:1. 50 koehenkilön ryhmät valittiin 2,5, 4, 6 ja 8 ug:n annoksille, jotka ovat VAX161C:n odotettu turvallinen ja immunogeeninen annosalue. 25 henkilön ryhmät valittiin 1 ja 12 ug:n annosryhmille. Aiempien samankaltaisista rokotteista tehtyjen löydösten perusteella odotamme, että 1 µg:n ryhmä toimii "plasebo"-ryhmänä. 12 µg ryhmän tarkoituksena on arvioida turvallisuuden ja immunogeenisyyden yläraja. Tämän tutkimuksen otoskoko (50 henkilöä kussakin avainrokoteannoksessa ja 25 koehenkilöä kontrollissa (1 µg ryhmä) valittiin, jotta saataisiin vankka alustava turvallisuustietokanta sekä joitakin tietoja annokseen liittyvästä immuunivasteesta.

Turvallisuusanalyysi Kaikki henkilöt, jotka saavat vähintään yhden rokoteannoksen, katsotaan ilmoittautuneiksi ja sisällytetään annoksen jälkeiseen turvallisuusanalyysiin (turvallisuuspopulaatio). Turvallisuustulos on pyydettyjen valitusten esiintyminen (tunnistettu kohdassa 8.2) seitsemän päivän aikana rokotteen vastaanottamisesta. Nämä oireet kerätään muistiapuvälineestä ja klinikkakäynneillä kerätyistä tiedoista. Kaikki oireet luokitellaan vakavuuden mukaan. Rokotevaste luokitellaan paikallisiksi (käsivarren kipu, punoitus, mustelmat jne.) tai systeemisiksi (päänsärky, lihaskivut, väsymys jne.) oireiksi. Paikallisia tai systeemisiä reaktioita rokoteannosryhmien välillä verrataan 1 µg:n ryhmään kaksipuolisella Fisherin eksaktitestillä. Ennen ja jälkeen rokotusta kerätyt laboratoriotestit, kuten WBC- ja LFT-testit, analysoidaan myös erojen selvittämiseksi ennen rokotusta ja sen jälkeen sekä eri rokotemuotojen välillä. Vertailemme oireiden tyyppejä ja vakavuutta sekä laboratoriotuloksia rokoterakenteen perusteella.

Rokoteryhmien päätepisteiden ilmoittaneiden osuudet lasketaan ja analysoidaan käyttämällä kaksisuuntaisen 95 %:n luottamusvälin (CI) ylärajaa vertaamaan niitä 1 µg:n ryhmään. Lisäksi kunkin rokoteryhmän koehenkilöiden esiintymistiheys ja prosenttiosuus, jotka raportoivat kunkin pyydetyistä valituksista ja laboratoriolöydöksistä, taulukoillaan ja esitetään kaksipuolisilla 95 %:n luottamusvälillä. Khin-neliötestiä voidaan käyttää sen testaamiseen, poikkeavatko havaitut suhteet odotetuista suhteista eri annosryhmissä.

Immuunivasteanalyysi

Seulonnassa päivinä 21 (ennen rokotusta 0, 42 (±2) ja 180 (±10) kerätyt seerumit analysoidaan HAI:n, MN-määrityksen, seerumin anti-HA-ELISA:n ja seerumin anti-flagelliini-ELISA:n määrittämiseksi. Näiden määritysten tulokset arvioidaan seuraavasti:

• Rokotusta edeltävän ja jälkeisen HAI:n, MN-määrityksen, anti-HA- ja anti-flagelliiniseerumin vasta-ainetiitterien geometrisen keskiarvon laskeminen kullekin hoitoryhmälle.
• Muutos ennen rokotusta jälkeiseen HAI-, MN-anti-HA- ja anti-flagelliini-seerumin vasta-ainetiittereissä jokaisessa hoitoryhmässä
• Serokonversioluvut, jotka perustuvat HAI-vasteeseen, joka määritellään prosenttiosuutena potilaista, joiden rokotusta edeltävä tiitteri on < 1:10 ja rokotuksen jälkeinen HI-titteri ≥ 1:40 tai ennen rokotusta HI-tiitteri ≥ 1:10 ja vähintään nelinkertainen nousu rokotuksen jälkeisessä HI-vasta-ainetiitterissä).
• Koehenkilöiden osuus, joilla on HAI-, MN-, anti-HA- ja anti-flagelliini-seerumin vasta-ainetiitterit ennen ja jälkeen rokotuksen, hoitoryhmittäin.

Tilastolliset vertailut hoitoryhmien välillä tarjotaan. GMT-arvoja verrataan log10-muunnettujen tiitterien yksisuuntaiseen ANOVA-analyysiin ja raportoidaan GMT-suhteina ja 95 % CI:inä, jotka lasketaan log10-asteikolla ja muunnetaan. Sellaisten koehenkilöiden osuudet, jotka saavuttavat serokonversion kullakin annoksella, määritetään kaksipuolisella Fisherin tarkalla testillä. Tarkat CI:t raportoidaan kaikille suhteellisille päätepisteille.

Tehokkuusanalyysi Nykyistä protokollaa ei ole suunniteltu arvioimaan VAX161C:n tehoa. KLIININEN SEURANTA JA HALLINTA Tietojen sijoitus CRF toimitetaan jokaiselle ilmoittautuneelle tutkimushenkilölle. Tämän protokollan edellyttämien kokeellisten toimenpiteiden suorittamisen kautta kerätyt tiedot kirjataan tutkittavan kaavioon lähdedokumentaatioksi. Tämän jälkeen tutkimushenkilöstö kopioi nämä tiedot CRF:ään. Kaikilla CRF-tietoihin syötetyillä tiedoilla on lähdedokumentaatio laboratoriotulosteena tai merkintänä kohteen kaavioon. Tutkija on edelleen vastuussa kaikkien CRF:iin syötettyjen tietojen oikeellisuudesta ja riittävyydestä. Kliinisen monitorin ohjauksessa CRF:t tarkistetaan ja käsitellään edelleen. Tietojen jatkokäsittelyssä voidaan tuottaa kyselyitä, jotka lähetetään tutkijalle selvennystä tai korjausta varten. Tutkija vastaa kaikkiin kliinisen monitorin vahvistamiin kyselyihin ja ratkaisuihin. Kun kaikki CRF:t on suoritettu ja kyselyt ratkaistu, koehenkilöiden CRF:t voidaan lukita.