Studio sulla sicurezza e l'immunogenicità di un nuovo vaccino influenzale H5N1 in adulti sani di età compresa tra 18 e 49 anni

VALUTAZIONI DI SICUREZZA E RELAZIONI Reclami immediati I reclami immediati sono sintomi di vaccinazione che vengono sollecitati e osservati per due ore (+30 minuti) dopo la vaccinazione il giorno 0 e la vaccinazione il giorno 21. I reclami immediati sollecitati saranno raggruppati in reclami locali (sede di iniezione) e reclami generali (Appendice A: Sintomi di reattogenicità della vaccinazione locale e generale sollecitati). I reclami locali sollecitati (sede di iniezione) includono arrossamento (eritema), gonfiore o indurimento, dolore, lividi e disturbi generali sollecitati includeranno febbre, mal di testa, affaticamento, dolori articolari, dolori muscolari, brividi (brividi) e aumento della sudorazione. Ognuno di questi disturbi locali e generali sarà classificato in base alla gravità utilizzando le linee guida fornite nell'Appendice B: Scala di classificazione della tossicità della reattogenicità locale e nell'Appendice C: Scala di classificazione della tossicità della reattogenicità generale. I dati saranno segnalati come "reclami immediati" e si presume che siano correlati al prodotto sperimentale. Questi risultati NON devono essere registrati ulteriormente come AE a meno che non soddisfino i criteri stabiliti nella Sezione 8.3. Qualsiasi altro sintomo offerto dai soggetti dello studio a 2 ore (+30 minuti) dopo ogni vaccinazione sarà registrato nella sezione AE del CRF.

Reattogenicità del vaccino Gli stessi insiemi di reclami locali e generali, reclami ragionevolmente prevedibili a seguito della ricezione del prodotto sperimentale sono inclusi nel Reactogenicity Memory Aid ed elencati nell'Appendice A: Sintomi di reattogenicità della vaccinazione locale e generale sollecitati. Questi saranno sollecitati dal personale dello studio in concomitanza con la revisione del Memory Aid durante i 7 giorni successivi alle vaccinazioni nei giorni 0 e 21. La gravità sarà classificata utilizzando le scale di classificazione fornite nell'Appendice B: Scala di classificazione della tossicità della reattogenicità locale e Appendice C: Scala di classificazione della tossicità della reattogenicità generale e tutti i risultati registrati nelle CRF. I sintomi del Reactogenicity Memory Aid saranno segnalati come "reattogenicità" e presumibilmente correlati al prodotto sperimentale. Questi reclami NON devono essere inoltre registrati come AE a meno che non soddisfino i criteri stabiliti nella Sezione 8.3. Le definizioni utilizzate per classificare la gravità della reattogenicità saranno incluse nel modulo Reactogenicity Memory Aid.

Safety Oversight VaxInnate VaxInnate è lo sponsor dello studio. Le responsabilità dello sponsor includeranno la creazione e la supervisione dello sviluppo del protocollo, la presentazione della domanda di Investigational New Drug (IND) alla FDA, il monitoraggio e la garanzia della buona pratica clinica (GCP) condotta dello studio e la presentazione dei rapporti annuali e finali dello studio a la FDA.

Comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC) L'SMC sarà composto da 3 monitor medici indipendenti non associati allo studio. Il/i Principal Investigator/i, VaxInnate Medical Monitor e il Data Manager forniranno informazioni al SMC. L'SMC valuterà le informazioni sulla sicurezza dopo ciascuna parte dello studio per determinare se è sicuro passare al livello di dose successivo. Le riunioni del CSM saranno convocate dopo che i dati sulla sicurezza per entrambe le dosi saranno stati raccolti per i soggetti arruolati nella parte 1 e successivamente per la parte 2. Il CSM esaminerà i dati sulla sicurezza e formulerà una raccomandazione per proseguire con la parte successiva dello studio. I dati sulla sicurezza e le raccomandazioni del CSM saranno inoltrati al CBER per la revisione e l'approvazione. L'SMC si riunirà anche su base ad hoc per esaminare gli eventi avversi o altri problemi relativi alla sicurezza. Se si verifica un problema di sicurezza che interromperebbe lo studio (Sezione 4.5), l'IRB e la FDA ne saranno informati.

PIANO DI ANALISI ANALITICA E STATISTICA Inserimento e gestione dei dati Lo screening/l'iscrizione dei soggetti sarà documentato utilizzando un registro elettronico dei soggetti master. Questo registro acquisirà le seguenti informazioni: numero del soggetto; iniziali; schermata della data/iscrizione; e, motivo della mancata iscrizione.

In questo studio e in VAX161B, i CRF che utilizzano Smart Pen TM, una tecnologia a penna digitale, verranno utilizzati per raccogliere i dati acquisiti in origine. Pertanto, i CRF serviranno come documentazione di origine per tutte le procedure e le valutazioni del protocollo, ad eccezione dei farmaci concomitanti, degli eventi avversi e di tutte le "Valutazioni dei sintomi" ottenute da ausili per la memoria completati dal soggetto (MEMA CRF). Per queste procedure e valutazioni richieste, i dati raccolti saranno registrati su registri o supporti di memoria come documentazione di origine. Questi dati saranno poi trascritti sul CRF dal personale dello studio. Il sistema elettronico di gestione dei dati di Health Decisions verrà utilizzato per creare, modificare, mantenere, archiviare, recuperare e trasmettere i dati dello studio.

L'investigatore rimane responsabile dell'accuratezza e dell'adeguatezza di tutti i dati inseriti nelle CRF. I dati saranno monitorati come descritto nella sezione 10.1. Sotto la direzione del monitoraggio clinico, i CRF saranno verificati come documenti di origine, se del caso e ulteriormente elaborati. Dopo l'ulteriore elaborazione dei dati, possono essere generate domande e inviate all'investigatore per chiarimenti o correzioni. Lo sperimentatore risponderà a qualsiasi domanda e risoluzione verificata dal monitor clinico.

Il database sarà "soft-locked" per l'analisi quando i dati di tutti i soggetti saranno stati inseriti e le richieste di dati saranno state risolte fino al giorno 42 (± 2) e dopo che i campioni di immunogenicità saranno stati testati.

Analisi dei dati Ulteriori dettagli dell'analisi saranno forniti nel Piano di analisi statistica (SAP) e nel Rapporto dello studio clinico (CSR). Questo piano includerà i dettagli sulla gestione dei dati mancanti e, se applicabile, dei dati inutilizzati e falsi. Le deviazioni dal SAP saranno riportate nel CSR. Il SAP sarà finalizzato prima del completamento dello studio. In caso di discrepanze tra il protocollo e il SAP, il SAP avrà la precedenza.

Dimensione e potenza del campione Allo scopo di valutare la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino VAX161C, un totale di 250 soggetti è stato suddiviso in 6 gruppi di dose in un rapporto di 1:2:2:2:2:1. Sono stati scelti gruppi di 50 soggetti per le dosi di 2,5, 4, 6 e 8 µg, l'intervallo di dose sicuro e immunogeno previsto per VAX161C. Gruppi di 25 soggetti sono stati scelti per i gruppi con dose da 1 e 12 µg. Sulla base di risultati precedenti con vaccini simili, prevediamo che il gruppo da 1 µg fungerà da gruppo "placebo". Lo scopo del gruppo da 12 µg è valutare il limite superiore di sicurezza e immunogenicità. La dimensione del campione per questo studio (50 soggetti in ciascuna delle dosi chiave del vaccino e 25 soggetti nel gruppo di controllo (gruppo da 1 µg) è stata selezionata per fornire un solido database iniziale sulla sicurezza, nonché alcune informazioni sulla risposta immunitaria correlata alla dose.

Analisi di sicurezza Tutti i soggetti che ricevono almeno una dose di vaccino saranno considerati arruolati e inclusi nell'analisi di sicurezza post-somministrazione (popolazione di sicurezza). Il risultato di sicurezza sarà il verificarsi di reclami sollecitati (identificati nella Sezione 8.2) durante i sette giorni successivi alla somministrazione del vaccino. Questi sintomi saranno raccolti dall'ausilio alla memoria e dalle informazioni raccolte durante le visite cliniche. Tutti i sintomi saranno classificati in base alla gravità. La risposta al vaccino sarà classificata come locale (dolore al braccio, arrossamento, lividi, ecc.) o sistemica (mal di testa, dolori muscolari, affaticamento, ecc.). Le reazioni locali o sistemiche tra i gruppi di dosi di vaccino saranno confrontate con il gruppo da 1 µg mediante il test esatto di Fisher a due code. Saranno analizzati anche test di laboratorio come WBC e LFT raccolti prima e dopo la vaccinazione, alla ricerca di differenze tra pre e post vaccinazione e tra formati di vaccino. Confronteremo i tipi e la gravità dei sintomi e i risultati di laboratorio sulla base del costrutto del vaccino.

Le proporzioni per coloro che riportano gli endpoint nei gruppi di vaccini saranno calcolate e analizzate utilizzando il limite superiore di un intervallo di confidenza al 95% a due code (IC) da confrontare con il gruppo da 1 µg. Inoltre, la frequenza e la percentuale di soggetti in ciascuno dei gruppi vaccinali che riportano ciascuno dei reclami sollecitati e dei risultati di laboratorio saranno tabulate e presentate con intervalli di confidenza bilaterali al 95%. Un test chi-quadrato può essere utilizzato per verificare se le proporzioni osservate differiscono dalle proporzioni attese tra i gruppi di dosaggio.

Analisi della risposta immunitaria

I sieri raccolti allo screening, i giorni 21 (prima della vaccinazione0, 42 (±2) e 180 (±10) saranno analizzati per la determinazione di HAI, test MN, siero anti-HA ELISA e siero anti-flagellina ELISA. I risultati di tali determinazioni saranno valutati come segue:

• Calcolo della media geometrica dei titoli anticorpali sierici pre e post vaccinazione HAI, MN, anti-HA e anti-flagellina per ciascun gruppo di trattamento.
• Variazione da pre- a post-vaccinazione della media geometrica dei titoli sierici di HAI, MN anti-HA e anticorpi anti-flagellina per ciascun gruppo di trattamento
• Tassi di sieroconversione basati sulla risposta HAI definita come percentuale di soggetti con un titolo pre-vaccinazione < 1:10 e un titolo HI post-vaccinazione ≥ 1:40 o un titolo HI pre-vaccinazione ≥ 1:10 e un aumento minimo di quattro volte nel titolo anticorpale HI post-vaccinazione).
• Proporzione di soggetti con titoli sierici di anticorpi HAI, MN, anti-HA e anti-flagellina prima e dopo la vaccinazione per gruppo di trattamento.

Verranno forniti confronti statistici tra i gruppi di trattamento. I GMT saranno confrontati con l'ANOVA unidirezionale dei titoli trasformati in log10 e riportati come rapporti GMT e IC al 95%, calcolati sulla scala log10 e trasformati. Le proporzioni di soggetti che raggiungono la sieroconversione per ciascuna dose saranno determinate mediante il test esatto di Fisher a due code. Gli IC esatti sono riportati per tutti gli endpoint proporzionali.

Analisi di efficacia L'attuale protocollo non è progettato per valutare l'efficacia di VAX161C. MONITORAGGIO CLINICO E SOMMINISTRAZIONE Disposizione dei dati Verrà fornito un CRF per ciascun soggetto dello studio arruolato. I dati raccolti attraverso il completamento delle procedure sperimentali richieste dal presente protocollo saranno registrati nella cartella clinica del soggetto come documentazione di partenza. Questi dati saranno poi trascritti sul CRF dal personale dello studio. Tutti i dati inseriti nei CRF avranno una documentazione di origine sotto forma di stampe di laboratorio o voci nella cartella del soggetto. Lo Sperimentatore rimane responsabile dell'accuratezza e dell'adeguatezza di tutti i dati inseriti nelle CRF. Sotto la direzione del monitor clinico, i CRF saranno i dati di origine verificati e ulteriormente elaborati. Dopo l'ulteriore elaborazione dei dati, possono essere generate domande e inviate all'investigatore per chiarimenti o correzioni. Lo sperimentatore risponderà a qualsiasi domanda e risoluzione verificata dal monitor clinico. Una volta completate tutte le CRF e risolte le query, le CRF dei soggetti potrebbero essere bloccate.