Studie zur Sicherheit und Immunogenität eines neuartigen H5N1-Influenza-Impfstoffs bei gesunden Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren

SICHERHEITSBEWERTUNG UND BERICHTERSTATTUNG Unmittelbare Beschwerden Unmittelbare Beschwerden sind Impfsymptome, die zwei Stunden (+30 Minuten) nach der Impfung am Tag 0 und der Impfung am Tag 21 auftreten und beobachtet werden. Angeforderte Sofortbeschwerden werden in lokale (Injektionsstelle) Beschwerden und allgemeine Beschwerden gruppiert (Anhang A: Angeforderte lokale und allgemeine Impfreaktogenitätssymptome). Zu den erwünschten lokalen Beschwerden (Injektionsstelle) gehören Rötung (Erythem), Schwellung oder Verhärtung, Schmerzen, Blutergüsse. Zu den erwünschten allgemeinen Beschwerden zählen Fieber, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Frösteln (Schüttelfrost) und vermehrtes Schwitzen. Jede dieser lokalen und allgemeinen Beschwerden wird anhand der Richtlinien in Anhang B: Bewertungsskala für lokale Reaktogenität und Toxizität und Anhang C: Bewertungsskala für allgemeine Reaktogenität und Toxizität nach Schweregrad eingestuft. Die Daten werden als „unmittelbare Beschwerden“ gemeldet und stehen vermutlich im Zusammenhang mit dem Prüfpräparat. Diese Befunde sollten NICHT zusätzlich als UE erfasst werden, es sei denn, sie erfüllen die in Abschnitt 8.3 dargelegten Kriterien. Alle anderen Symptome, die von den Studienteilnehmern 2 Stunden (+30 Minuten) nach jeder Impfung auftreten, werden im Abschnitt „UE“ des CRF erfasst.

Reaktogenität des Impfstoffs Die gleichen Gruppen lokaler und allgemeiner Beschwerden, Beschwerden, von denen vernünftigerweise erwartet wird, dass sie infolge des Erhalts des Prüfprodukts auftreten, sind in der Reaktogenitäts-Gedächtnishilfe enthalten und in Anhang A aufgeführt: Angeforderte lokale und allgemeine Reaktogenitätssymptome der Impfung. Diese werden vom Studienpersonal in Verbindung mit der Überprüfung der Gedächtnishilfe während der 7 Tage nach den Impfungen an Tag 0 und 21 angefordert. Der Schweregrad wird anhand der Bewertungsskalen in Anhang B: Bewertungsskala für lokale Reaktogenitätstoxizität und Anhang C: Bewertungsskala für allgemeine Reaktogenitätstoxizität sowie aller in den CRFs aufgezeichneten Ergebnisse bewertet. Symptome der Reaktogenitäts-Gedächtnishilfe werden als „Reaktogenität“ gemeldet und stehen vermutlich im Zusammenhang mit dem Prüfpräparat. Diese Beschwerden sollten NICHT zusätzlich als UE erfasst werden, es sei denn, sie erfüllen die in Abschnitt 8.3 dargelegten Kriterien. Definitionen, die zur Einstufung des Schweregrads der Reaktogenität verwendet werden, werden in das Formular „Reactogenicity Memory Aid“ aufgenommen.

Sicherheitsaufsicht VaxInnate VaxInnate ist der Sponsor der Studie. Zu den Aufgaben des Sponsors gehören die Erstellung und Überwachung der Protokollentwicklung, die Einreichung des Investigational New Drug (IND)-Antrags bei der FDA, die Überwachung und Sicherstellung der Durchführung der Studie gemäß Good Clinical Practice (GCP) sowie die Einreichung von Jahres- und Abschlussberichten zur Studie die FDA.

Safety Monitoring Committee (SMC) Das SMC besteht aus 3 unabhängigen medizinischen Monitoren, die nicht mit der Studie verbunden sind. Der/die Hauptprüfer, VaxInnate Medical Monitor und der Datenmanager stellen dem SMC Informationen zur Verfügung. Das SMC bewertet die Sicherheitsinformationen nach jedem Teil der Studie, um festzustellen, ob eine Eskalation auf die nächste Dosisstufe sicher ist. Die SMC-Sitzungen werden einberufen, nachdem die Sicherheitsdaten für beide Dosen für die in Teil 1 und später in Teil 2 eingeschriebenen Probanden gesammelt wurden. Das SMC wird die Sicherheitsdaten überprüfen und eine Empfehlung zur Fortsetzung des nächsten Teils der Studie aussprechen. Die Sicherheitsdaten und die Empfehlungen des SMC werden zur Prüfung und Zustimmung an CBER weitergeleitet. Das SMC wird sich auch auf Ad-hoc-Basis treffen, um unerwünschte Ereignisse oder andere sicherheitsrelevante Probleme zu besprechen. Wenn ein Sicherheitsproblem auftritt, das zum Abbruch der Studie führen würde (Abschnitt 4.5), werden das IRB und die FDA benachrichtigt.

ANALYTISCHER UND STATISTISCHER ANALYSEPLAN Dateneingabe und -verwaltung Die Überprüfung/Registrierung von Probanden wird mithilfe eines elektronischen Master-Probandenprotokolls dokumentiert. In diesem Protokoll werden die folgenden Informationen erfasst: Betreffnummer; Initialen; Datumsanzeige/Anmeldung; und Grund für die Nichteinschreibung.

In dieser Studie und in VAX161B werden CRFs mit Smart Pen TM, einer digitalen Stifttechnologie, verwendet, um ursprünglich erfasste Daten zu sammeln. Daher dienen die CRFs als Quelldokumentation für alle Protokollverfahren und -bewertungen, mit Ausnahme von Begleitmedikamenten, unerwünschten Ereignissen und allen „Symptombewertungen“, die aus vom Probanden ausgefüllten Gedächtnishilfen (MEMA CRF) stammen. Für diese erforderlichen Verfahren und Bewertungen werden die gesammelten Daten als Quelldokumentation in Protokollen oder Gedächtnisstützen aufgezeichnet. Diese Daten werden dann vom Studienpersonal in das CRF übertragen. Das elektronische Datenverwaltungssystem von Health Decisions wird zum Erstellen, Ändern, Verwalten, Archivieren, Abrufen und Übertragen von Studiendaten verwendet.

Der Prüfer bleibt für die Richtigkeit und Angemessenheit aller in die CRFs eingegebenen Daten verantwortlich. Die Daten werden wie in Abschnitt 10.1 beschrieben überwacht. Unter der Leitung des klinischen Monitors werden CRFs ggf. im Quelldokument überprüft und weiterverarbeitet. Bei der weiteren Datenverarbeitung können Anfragen generiert und zur Klärung oder Korrektur an den Prüfer gesendet werden. Der Prüfer wird alle vom klinischen Monitor überprüften Fragen und Lösungen beantworten.

Die Datenbank wird für die Analyse „weich gesperrt“, wenn die Daten aller Probanden eingegeben und Datenabfragen bis zum 42. Tag (± 2) und nach dem Test der Immunogenitätsproben geklärt wurden.

Datenanalyse Weitere Einzelheiten der Analyse werden im statistischen Analyseplan (SAP) und im klinischen Studienbericht (CSR) bereitgestellt. Dieser Plan enthält Einzelheiten zum Umgang mit fehlenden Daten und gegebenenfalls ungenutzten und falschen Daten. Abweichungen vom SAP werden im CSR gemeldet. Das SAP wird vor Abschluss der Studie fertiggestellt. Bei Unstimmigkeiten zwischen dem Protokoll und dem SAP hat das SAP Vorrang.

Probengröße und -stärke Zur Beurteilung der Sicherheit und Immunogenität des VAX161C-Impfstoffs werden insgesamt 250 Probanden in 6 Dosisgruppen im Verhältnis 1:2:2:2:2:1 eingeteilt. Gruppen von 50 Probanden wurden für die Dosen von 2,5, 4, 6 und 8 µg ausgewählt, dem voraussichtlich sicheren und immunogenen Dosisbereich für VAX161C. Für die Dosisgruppen 1 und 12 µg wurden Gruppen von 25 Probanden ausgewählt. Basierend auf früheren Erkenntnissen mit ähnlichen Impfstoffen gehen wir davon aus, dass die 1-µg-Gruppe als „Placebo“-Gruppe dienen wird. Der Zweck der 12-µg-Gruppe besteht darin, die Obergrenze der Sicherheit und Immunogenität zu bewerten. Die Stichprobengröße für diese Studie (50 Probanden in jeder der wichtigsten Impfstoffdosen und 25 Probanden in der Kontrollgruppe (1 µg-Gruppe)) wurde ausgewählt, um eine solide anfängliche Sicherheitsdatenbank sowie einige Informationen über die dosisabhängige Immunantwort bereitzustellen.

Sicherheitsanalyse Alle Probanden, die mindestens eine Impfdosis erhalten, gelten als eingeschrieben und werden in die Sicherheitsanalyse nach der Dosierung (Sicherheitspopulation) einbezogen. Das Sicherheitsergebnis wird das Auftreten von erbetenen Beschwerden (siehe Abschnitt 8.2) während der sieben Tage nach Erhalt des Impfstoffs sein. Diese Symptome werden aus der Gedächtnishilfe und aus den bei den Klinikbesuchen gesammelten Informationen erfasst. Alle Symptome werden nach Schweregrad eingestuft. Die Reaktion auf den Impfstoff wird in lokale (Armschmerzen, Rötung, Blutergüsse usw.) oder systemische (Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Müdigkeit usw.) Symptome eingeteilt. Lokale oder systemische Reaktionen zwischen Impfstoffdosisgruppen werden durch den zweiseitigen exakten Fisher-Test mit der 1-µg-Gruppe verglichen. Labortests wie WBC und LFTs, die vor und nach der Impfung gesammelt wurden, werden ebenfalls analysiert, um Unterschiede zwischen vor und nach der Impfung sowie zwischen den Impfstoffformaten zu ermitteln. Wir vergleichen die Art und Schwere der Symptome und Laborergebnisse basierend auf dem Impfstoffkonstrukt.

Die Anteile derjenigen, die die Endpunkte in den Impfstoffgruppen melden, werden anhand der Obergrenze eines zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls (KI) berechnet und analysiert, um sie mit der 1-µg-Gruppe zu vergleichen. Darüber hinaus werden die Häufigkeit und der Prozentsatz der Probanden in jeder der Impfstoffgruppen, die jede der angeforderten Beschwerden und Laborbefunde melden, tabellarisch aufgeführt und mit zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervallen dargestellt. Ein Chi-Quadrat-Test kann verwendet werden, um zu testen, ob die beobachteten Anteile von den erwarteten Anteilen über die Dosierungsgruppen hinweg abweichen.

Analyse der Immunantwort

Die beim Screening an den Tagen 21 (vor der Impfung 0, 42 (±2) und 180 (±10) gesammelten Seren werden zur Bestimmung von HAI, MN-Assay, Serum-Anti-HA-ELISA und Serum-Anti-Flagellin-ELISA analysiert. Die Ergebnisse dieser Bestimmungen werden wie folgt ausgewertet:

• Berechnung des geometrischen Mittelwerts der HAI-, MN-Assay-, Anti-HA- und Anti-Flagellin-Serumantikörpertiter vor und nach der Impfung für jede Behandlungsgruppe.
• Änderung der geometrischen Mittelwerte der HAI-, MN-Anti-HA- und Anti-Flagellin-Serumantikörpertiter vor und nach der Impfung für jede Behandlungsgruppe
• Serokonversionsraten basierend auf der HAI-Reaktion, definiert als Prozentsatz der Probanden mit einem Titer vor der Impfung von < 1:10 und einem HI-Titer nach der Impfung ≥ 1:40 oder einem HI-Titer vor der Impfung ≥ 1:10 und einem mindestens vierfachen Anstieg im HI-Antikörpertiter nach der Impfung).
• Anteil der Probanden mit HAI-, MN-, Anti-HA- und Anti-Flagellin-Serumantikörpertitern vor und nach der Impfung nach Behandlungsgruppe.

Es werden statistische Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen bereitgestellt. GMTs werden mit einer einfaktoriellen ANOVA von log10-transformierten Titern verglichen und als GMT-Verhältnisse und 95 %-KIs angegeben, auf der log10-Skala berechnet und transformiert. Der Anteil der Probanden, die bei jeder Dosis eine Serokonversion erreichen, wird durch den zweiseitigen exakten Fisher-Test bestimmt. Für alle proportionalen Endpunkte werden genaue CIs angegeben.

Wirksamkeitsanalyse Das aktuelle Protokoll ist nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von VAX161C zu bewerten. KLINISCHE ÜBERWACHUNG UND VERWALTUNG Datenverwaltung Für jeden eingeschriebenen Studienteilnehmer wird ein CRF bereitgestellt. Daten, die durch den Abschluss der in diesem Protokoll geforderten experimentellen Verfahren gesammelt werden, werden in der Tabelle des Probanden als Quelldokumentation aufgezeichnet. Diese Daten werden dann vom Studienpersonal in das CRF übertragen. Alle in die CRFs eingegebenen Daten verfügen über eine Quellendokumentation in Form von Laborausdrucken oder Einträgen in die Tabelle des Probanden. Der Prüfer bleibt für die Richtigkeit und Angemessenheit aller in den CRFs eingegebenen Daten verantwortlich. Unter der Leitung des klinischen Monitors werden die Quelldaten der CRFs überprüft und weiterverarbeitet. Bei der weiteren Datenverarbeitung können Anfragen generiert und zur Klärung oder Korrektur an den Prüfer gesendet werden. Der Prüfer wird alle vom klinischen Monitor überprüften Fragen und Lösungen beantworten. Sobald alle CRFs abgeschlossen und die Fragen geklärt sind, können die CRFs der Probanden gesperrt werden.