Antibiotika v modických změnách (AIM)

Předdefinované výzkumné otázky / hypotézy a cíle:

Hlavní cíl a cíl: Zhodnotit účinek amoxicilinu oproti placebu na postižení specifické pro onemocnění hodnocené Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ) při jednoročním (12měsíčním) sledování u pacientů s chronickým LBP a MC typu I nebo II přilehlých k dříve vyhřezlé ploténce (hypotéza A).

Hlavním cílem projektů je tedy znovu prozkoumat klinický účinek antibiotické léčby uváděný v bývalé dánské studii při jednoročním (12měsíčním) sledování. Vyšetřovatelé použijí stejnou míru primárního výsledku (RMDQ), ale účinek bude hodnocen u pacientů s MCs typu I nebo MCs typu II, protože, jak je uvedeno výše, výzkumníci tvrdí, že někteří pacienti s MCs typu I mohou být klasifikováni jako pacienti s MCs typu II. a naopak v závislosti na síle magnetu použitých přístrojů MRI a MC typu I a typu II s největší pravděpodobností představují běžný proces (který lze ovlivnit běžnou léčbou) (hypotéza A). Jako sekundární cíl (SO 1) výzkumníci vyhodnotí účinek amoxicilinu oproti placebu na RMDQ při jednoročním (12měsíčním) sledování samostatně u pacientů s MC typu I a typu II (hypotézy B a C).

Průzkumné a klíčové podpůrné cíle (KSO) a koncové body:

• KSO 2. Zhodnotit účinek amoxicilinu versus placebo na Oswestry Disability Index (ODI) při jednoročním (12měsíčním) sledování v celé kohortě zařazených pacientů (hypotéza D).
• KSO 3. Zhodnotit účinek amoxicilinu oproti placebu na intenzitu LBP při jednoročním (12měsíčním) sledování v celé kohortě zařazených pacientů (hypotéza E).
• KSO 4. Vyhodnotit, zda signál obnovy krátké tau inverze (STIR) (intenzita a rozsah) MC na základní linii MRI předpovídá změnu RMDQ od výchozí hodnoty do jednoročního (12měsíčního) sledování (hypotéza F).
• KSO 5. Posoudit, zda změna signálu STIR (intenzita a rozsah) MC po jednom roce (12 měsících) sledování souvisí se změnou RMDQ od výchozí hodnoty do jednoročního (12měsíčního) sledování (hypotéza G).
• KSO 6. Zhodnotit účinek amoxicilinu oproti placebu na kvalitu života související se zdravím (EQ-5D) při jednoročním (12měsíčním) sledování v celé kohortě zařazených pacientů (hypotéza H).
• Vyhodnotit nákladovou efektivitu amoxicilinu oproti placebu při jednoročním (12měsíčním) sledování v celé kohortě zařazených pacientů.
• Vyhodnotit, zda pozitivní provokační testy bolesti na začátku předpovídají změnu RMDQ po jednom roce (12 měsících) sledování.
• Zhodnotit rozdíl v incidenci AE a SAE mezi dvěma intervenčními skupinami od zařazení do jednoročního (12měsíčního) sledování v celé kohortě zařazených pacientů.
• Odděleně ve dvou intervenčních skupinách vyhodnotit, zda nedostatek klinicky významného zlepšení v intenzitě RMDQ, ODI a LBP, v tomto pořadí, od výchozí hodnoty do doby po léčbě (100 dní po zahájení léčby) je spojen s nedostatkem klinicky významné zlepšení těchto výsledků od výchozího stavu po jednoroční (12měsíční) sledování.

• Další klinické cíle a koncové body: Vyhodnotit účinek amoxicilinu oproti placebu na:

  • RMDQ při jednoročním (12měsíčním) sledování odděleně u pacientů, kteří dříve podstoupili operaci zad kvůli výhřezu ploténky, a pacientů, kteří dříve neprodělali operaci zad kvůli výhřezu ploténky.
  • další výsledná měřítka, která nejsou zmíněna výše (intenzita bolesti nohou, hodiny s LBP během posledních 4 týdnů, obtěžování, dny nemocenské, společné intervence, spokojenost pacientů, celkový vnímaný efekt) při jednoročním (12měsíčním) sledování celá kohorta zahrnutých pacientů
  • měření sekundárních výsledků při jednoročním (12měsíčním) sledování odděleně u pacientů s MC typu I a typu II na začátku, resp.
  • primární a sekundární výsledky měří po léčbě (100 dní po zahájení léčby) v celé kohortě a samostatně u pacientů s MC typu I a typu II na začátku, v tomto pořadí.
• Další radiologické cíle a koncové body: Posoudit, zda charakteristiky MCs na základní linii MRI predikují změnu ODI nebo změnu intenzity LBP od výchozí hodnoty do jednoročního (12měsíčního) sledování. Porovnat změnu v charakteristikách MCs od zařazení do jednoročního (12měsíčního) sledování mezi léčebnými skupinami a posoudit, zda tato změna v MC souvisí se změnou RMDQ, ODI a intenzity bolesti od výchozí hodnoty do jednoho roku (12 měsíce) sledování. Určit spolehlivost různých charakteristik MC různými metodami MRI. Posoudit vztahy těchto charakteristik MC navzájem a ke klinickým proměnným.

Genetické cíle a koncové body: Prozkoumat účinek amoxicilinu na epigenetické vzorce, longitudinální genovou a proteinovou expresi, genetické variace, od výchozího stavu po dobu po léčbě (100 dní po zahájení léčby) a od výchozí hodnoty do jednoho roku (12 měsíců) -up u pacientů s MCs typu I nebo II, a vyhodnotit korelace s klinickými údaji.

Randomizační seznamy budou vytvořeny pomocí STATA 13 (StatCorp LP, College Station, TX, USA) a budou stratifikovány podle typu MODIC (1/2) a předchozí operace (ano/ne) s alokací 1:1:1:1 a náhodné velikosti bloků 4 a 6. To zajistí podobný počet pacientů, kteří dostávají antibiotika nebo placebo v každé vrstvě (1-MCs typu I, žádná předchozí operace zad kvůli výhřezu ploténky, 2-MCs typu I, předchozí operace zad kvůli výhřezu ploténky, 3-MCs typu II, žádná předchozí operace zad pro herniaci ploténky a 4-MCs typu II, předchozí operace zad pro herniaci ploténky). Výzkumníci mají v úmyslu získat dvě stejně velké skupiny pacientů, jednu s MC I. typu a jednu s MC II. Vyšetřovatelé toho dosáhnou stratifikovanou randomizací, jak je vysvětleno výše, a vyšetřovatelé zastaví zahrnutí dvou vrstev MC typu II (s předchozí operací a bez ní), když mají vyšetřovatelé dostatek pacientů s MC typu II, a budou pokračovat v zařazování dvou MCs typu I. vrstvy (nebo naopak). Pacienti jsou stratifikováni pro předchozí operaci zad pro herniaci ploténky (Ano/Ne), protože není jasné, jak nízkovirulentní anaerobní organismy získají přístup k ploténce (během normální bakteriémie nebo v důsledku intraoperační kontaminace). Stratifikace pro předchozí operaci zad pro herniaci disku tedy zajistí vyváženou distribuci tohoto potenciálního zdroje infekce mezi skupiny.

Vyšetřovatelé navrhli studii s dostatečnou silou k vyhodnocení účinku léčby odděleně ve skupině MC typu I a ve skupině MC typu II (zkoušející zahrnou do studie stejně mnoho pacientů s Modic I a Modic II), ale hlavní analýzou bude v celém souboru pacientů s MCs typu I nebo II. Ve výpočtech síly pro každou skupinu typu MC výzkumníci použili oboustrannou alfa 0,05 a sílu 0,90 a chtěli být schopni identifikovat rozdíl v průměrné RMDQ 4 (SD 5) mezi dvěma léčebnými skupinami po 12 měsících. -nahoru. Minimální důležitý rozdíl v průměrné RMDQ mezi skupinami není jasný, ale změna RMDQ o 2-3 u jednotlivých pacientů v průběhu času je velmi nepravděpodobná, že bude důležitá a může představovat chybu měření. Vyšetřovatelé proto ve výpočtech výkonu použili rozdíl 4 v průměrné RMDQ mezi skupinami. SD 5 je v horním rozmezí běžně uváděných SD pro RMDQ u pacientů s přetrvávajícím LBP.

A tosided alfa 0,05 (tj. 95% interval spolehlivosti), síla 90, poměr velikosti vzorku 1 (skupina s antibiotiky / skupina s placebem) a rozdíl v RMDQ 4 (SD 5) vede k velikosti vzorku 33 v každé léčebné skupině nebo 66 v obou léčebných skupinách ; tj. 132 v celkovém vzorku (obě skupiny typu MC). Dánská RCT od Alberta et al 2013 měla 11 % neúčasti. Sečtením 20 % za předčasně ukončené studie (26 pacientů) výzkumníci vypočítali, že je třeba do studie zahrnout 158 ​​pacientů, zaokrouhlených na 160 pacientů: 80 pacientů s MC I. typu a 80 pacientů s MC II. Studie pokračuje v zařazování, dokud není 80 pacientů zahrnuto do skupiny typu MC, která se zpomaluje při náboru, což znamená zahrnutí alespoň 80 pacientů do druhé skupiny typu MC a alespoň 160 pacientů celkem.

Údaje o hlavním výsledku budou analyzovány statistikem, který je zaslepený vůči skupinovému statusu. Primární analýzy (hlavní výsledek) budou podle záměru léčit v celé kohortě pacientů s MC typu I nebo II pomocí analýzy ANCOVA upravené pro výchozí skóre RMDQ. Hladina významnosti bude 0,05. Vyšetřovatelé uvedou hodnotu p s 95 % CI. Analýza ANCOVA, upravená pro výchozí skóre RMDQ, bude také použita k samostatnému zkoumání hlavního výsledku v dílčích vzorcích typu I a II MSc. Hladina významnosti bude stále 0,05. Vyšetřovatelé uvedou přesnou hodnotu p s 95 % CI pro každý ze dvou dílčích vzorků. Pro měření sekundárních výsledků bude také použita analýza ANCOVA s úpravou na výchozí hodnoty a v souladu se záměrem léčit (ITT). Analýza bude provedena v celém souboru pacientů s MC typu I nebo II s hladinou významnosti 0,05 a samostatně ve dvou dílčích souborech MSc typu I a II. Vyšetřovatelé uvedou hodnotu p s 95 % CI. Analýzy výsledků MRI budou zahrnovat analýzy shody pozorovatelů (kappa, McNemarsův test, Bland Altmannovy grafy) a vícenásobné regresní analýzy k posouzení vztahů s klinickými proměnnými.

Jako sekundární analýzu provedou vyšetřovatelé analýzy RMDQ respondentů, aby doplnili interpretovatelnost hlavní analýzy. Budou analyzovat, zda vyšší podíl pacientů s MC typu I nebo II na začátku hlásí klinicky významné zlepšení jejich skóre RMDQ od výchozího stavu do jednoročního (12měsíčního) sledování ve skupině léčené antibiotiky než ve skupině s placebem. Analýza (chí-kvadrát test) bude provedena pro tři různé hraniční hodnoty (>75 %, >50 % a >30 % zlepšení skóre RMDQ od výchozí hodnoty po jednoroční sledování). Budou použity principy intention-to-treat (ITT) a hladina významnosti bude 0,05. Vyšetřovatelé uvedou přesnou hodnotu p a počet potřebný k léčbě (NNT) s 95 % CI.

Analýzy výsledků MRI budou zahrnovat analýzy shody pozorovatelů (kappa, McNemarsův test, Bland Altmannovy grafy) a vícenásobné regresní analýzy k posouzení vztahů s klinickými proměnnými. Nákladová efektivita bude analyzována jako rozdíl v nákladech mezi 2 léčebnými skupinami dělený jejich rozdílem v získaných QALY. Výsledky budou prezentovány jako přírůstkový poměr nákladů a efektivity (ICER).

Kromě uvedených naměřených výsledků budou hodnoceny následující:

• Kontrola zaslepení: Pacienti budou dotázáni, který studovaný lék (amoxicilin / placebo / nevím), který si myslí, že dostali. Časové body: po léčbě (100 dní po zahájení intervence) a jeden rok (12 měsíců) po zahájení intervence.
• Vyhodnotit shodu s protokolem léčiva; Pacienti budou každý týden během období intervence dotázáni, kolik dní v posledním týdnu užívali studijní medikaci (0-7)). Po léčbě (100 dní po zahájení léčby); Počítání tobolek provede lékárník.
• Nežádoucí účinky budou registrovány a kódovány CTC při každé studijní návštěvě (= měsíčně) během intervenčního období hlavními zkoušejícími.

EudraCT č: 2013-004505-14