Antibiotici nei cambiamenti modici (AIM)

Domande/ipotesi di ricerca predefinite ed endpoint:

Obiettivo principale ed endpoint: valutare l'effetto dell'amoxicillina rispetto al placebo sulla disabilità specifica della malattia valutata dal Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ) a un anno (12 mesi) di follow-up in pazienti con LBP cronico e MC di tipo I o II adiacenti ad un disco precedentemente erniato (Ipotesi A).

Pertanto, l'obiettivo principale del progetto è riesaminare l'effetto clinico del trattamento antibiotico riportato nel precedente studio danese a un anno (12 mesi) di follow-up. Gli investigatori utilizzeranno la stessa misura di esito primario (RMDQ), ma l'effetto sarà valutato nei pazienti con MC di tipo I o MC di tipo II poiché, come indicato sopra, i ricercatori sostengono che alcuni pazienti con MC di tipo I possono essere classificati come pazienti con MC di tipo II e viceversa a seconda della forza del magnete delle macchine MRI utilizzate, e gli MC di tipo I e di tipo II molto probabilmente rappresentano un processo comune (che può essere influenzato da un trattamento comune) (ipotesi A). Come obiettivo secondario (SO 1) i ricercatori valuteranno l'effetto dell'amoxicillina rispetto al placebo sul RMDQ a un anno (12 mesi) di follow-up separatamente nei pazienti con MC di tipo I e di tipo II, rispettivamente (ipotesi B e C).

Obiettivi esplorativi e chiave di supporto (KSO) ed endpoint:

• KSO 2. Valutare l'effetto dell'amoxicillina rispetto al placebo sull'Oswestry Disability Index (ODI) a un anno (12 mesi) di follow-up nell'intera coorte di pazienti inclusi (ipotesi D).
• KSO 3. Valutare l'effetto dell'amoxicillina rispetto al placebo sull'intensità del LBP a un anno (12 mesi) di follow-up nell'intera coorte di pazienti inclusi (ipotesi E).
• KSO 4. Valutare se il segnale STIR (short tau inversion recovery) (intensità ed estensione) delle MC sulla risonanza magnetica di base predice il cambiamento di RMDQ dal basale a un anno (12 mesi) di follow-up (ipotesi F).
• KSO 5. Valutare se il cambiamento del segnale STIR (intensità ed estensione) delle MC a un anno (12 mesi) di follow-up è correlato al cambiamento del RMDQ dal basale a un anno (12 mesi) di follow-up (ipotesi G).
• RESO 6. Valutare l'effetto dell'amoxicillina rispetto al placebo sulla qualità della vita correlata alla salute (EQ-5D) a un anno (12 mesi) di follow-up nell'intera coorte di pazienti inclusi (ipotesi H).
• Valutare il rapporto costo-efficacia dell'amoxicillina rispetto al placebo a un anno (12 mesi) di follow-up nell'intera coorte di pazienti inclusi.
• Valutare se i test di provocazione del dolore positivi al basale predice il cambiamento del RMDQ a un anno (12 mesi) di follow-up.
• Valutare la differenza nell'incidenza di AE e SAE tra i due gruppi di intervento dall'inclusione a un anno (12 mesi) di follow-up nell'intera coorte di pazienti inclusi.
• Valutare, separatamente nei due gruppi di intervento, se la mancanza di un miglioramento clinicamente importante nell'intensità di RMDQ, ODI e LBP, rispettivamente, dal basale al post-trattamento (100 giorni dopo l'inizio del trattamento) sia associata alla mancanza di un miglioramento clinico importante miglioramento di questi risultati dal basale al follow-up di un anno (12 mesi).

• Ulteriori obiettivi ed endpoint clinici: Valutare l'effetto dell'amoxicillina rispetto al placebo su:

  • RMDQ a un anno (12 mesi) di follow-up separatamente in pazienti precedentemente sottoposti a intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco e pazienti NON precedentemente sottoposti a intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco.
  • altre misure di esito non menzionate sopra (intensità del dolore alle gambe, ore con LBP nelle ultime 4 settimane, fastidio, giorni di congedo per malattia, co-interventi, soddisfazione dei pazienti, effetto globale percepito) a un anno (12 mesi) di follow-up in l'intera coorte di pazienti inclusi
  • misure di esito secondario a un anno (12 mesi) di follow-up separatamente nei pazienti con MC di tipo I e di tipo II al basale, rispettivamente
  • gli esiti primari e secondari misurano il post-trattamento (100 giorni dopo l'inizio del trattamento) nell'intera coorte e separatamente nei pazienti con MC di tipo I e di tipo II al basale, rispettivamente.
• Ulteriori obiettivi ed endpoint radiologici: valutare se le caratteristiche delle MC sulla risonanza magnetica basale prevedono il cambiamento dell'ODI o il cambiamento dell'intensità del LBP dal basale a un anno (12 mesi) di follow-up. Per confrontare il cambiamento nelle caratteristiche delle MC dall'inclusione al follow-up di un anno (12 mesi) tra i gruppi di trattamento e per valutare se questo cambiamento nelle MC è correlato al cambiamento di RMDQ, ODI e intensità del dolore dal basale a un anno (12 mesi) follow-up. Determinare l'affidabilità delle diverse caratteristiche di MC mediante diversi metodi di risonanza magnetica. Valutare le relazioni di queste caratteristiche MC tra loro e con le variabili cliniche.

Obiettivi ed endpoint genetici: studiare l'effetto dell'amoxicillina su pattern epigenetici, espressione genica e proteica longitudinale, variazione genetica, dal basale al post-trattamento (100 giorni dopo l'inizio del trattamento) e dal basale a un anno (12 mesi) -up in pazienti con MC di tipo I o II, e valutare le correlazioni con i dati clinici.

Gli elenchi di randomizzazione verranno creati utilizzando STATA 13 (StatCorp LP, College Station, TX, USA) e saranno stratificati per tipo MODIC (1/2) e precedente intervento chirurgico (sì/no) con un'allocazione 1:1:1:1 e blocchi di dimensioni casuali di 4 e 6. Ciò garantirà un numero simile di pazienti che ricevono antibiotici o placebo all'interno di ogni strato (1-MCs tipo I, nessun precedente intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco, 2-MCs tipo I, precedente intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco, 3-MCs tipo II, nessun precedente intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco e 4-MCs tipo II, precedente intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco). Gli investigatori intendono reclutare due gruppi di pazienti ugualmente ampi, uno con MC di tipo I e uno con MC di tipo II, al fine di valutare l'effetto del trattamento separatamente in ciascun gruppo di tipo MC e non solo nel campione totale. Gli investigatori raggiungeranno questo obiettivo mediante randomizzazione stratificata come spiegato sopra, e gli investigatori interromperanno l'inclusione dei due strati di MC di tipo II (con e senza precedente intervento chirurgico) quando gli investigatori avranno abbastanza pazienti con MC di tipo II e continueranno l'inclusione dei due MC di tipo I strati (o viceversa). I pazienti sono stratificati per precedente intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco (Sì/No) poiché non è chiaro come i microrganismi anaerobi a bassa virulenza accedano al disco (durante la normale batteriemia o come risultato di contaminazione intraoperatoria). Pertanto, la stratificazione per un precedente intervento chirurgico alla schiena per ernia del disco assicurerà una distribuzione equilibrata di questa potenziale fonte di infezione tra i gruppi.

I ricercatori hanno progettato lo studio con una potenza sufficiente per valutare l'effetto del trattamento separatamente nel gruppo MC di tipo I e nel gruppo MC di tipo II (i ricercatori includeranno ugualmente molti pazienti Modic I e Modic II nello studio), ma l'analisi principale sarà nell'intera coorte di pazienti con MC di tipo I o II. Nei calcoli di potenza per ciascun gruppo di tipo MC, i ricercatori hanno utilizzato un alfa a due code di 0,05 e una potenza di 0,90 e desideravano essere in grado di identificare una differenza nel RMDQ medio di 4 (SD 5) tra i due gruppi di trattamento a 12 mesi di seguito -su. La minima differenza importante nell'RMDQ medio tra i gruppi non è chiara, ma è molto improbabile che una variazione dell'RMDQ di 2-3 nei singoli pazienti nel tempo sia importante e possa rappresentare un errore di misurazione. Gli investigatori hanno quindi utilizzato una differenza di 4 nel RMDQ medio tra i gruppi nei calcoli di potenza. La SD di 5 rientra nell'intervallo superiore delle DS comunemente riportate per RMDQ in pazienti con LBP persistente.

Un alfa a lato 0,05 (cioè Intervallo di confidenza al 95 %), una potenza 90, un rapporto tra la dimensione del campione 1 (gruppo antibiotico / gruppo placebo) e una differenza in RMDQ 4 (DS 5) si traduce in una dimensione del campione di 33 in ciascun gruppo di trattamento o 66 in entrambi i gruppi di trattamento ; cioè 132 nel campione totale (entrambi i gruppi di tipo MC). L'RCT danese di Albert et al 2013 ha avuto l'11% di abbandoni. Aggiungendo il 20% per gli abbandoni (26 pazienti), i ricercatori hanno calcolato che devono includere 158 pazienti nello studio, arrotondati a 160 pazienti: 80 pazienti con MC di tipo I e 80 pazienti con MC di tipo II. Lo studio continua l'inclusione fino a quando 80 pazienti non vengono inclusi nel gruppo di tipo MC che è lento da reclutare, il che implica l'inclusione di almeno 80 pazienti nell'altro gruppo di tipo MC e almeno 160 pazienti in totale.

I dati sull'esito principale saranno analizzati da uno statistico che è accecato dallo stato del gruppo. L'analisi primaria (risultato principale) sarà per intenzione al trattamento nell'intera coorte di pazienti con MC di tipo I o II utilizzando un'analisi ANCOVA aggiustata per il punteggio RMDQ al basale. Il livello di significatività sarà 0,05. Gli investigatori riporteranno il valore p con il 95 % CI. L'analisi ANCOVA, aggiustata per il punteggio RMDQ al basale, sarà utilizzata anche per esaminare l'esito principale separatamente nei sottocampioni di MSc di tipo I e II. Il livello di significatività sarà ancora 0,05. Gli investigatori riporteranno l'esatto valore p con 95 % CI per ciascuno dei due sottocampioni. Per le misure di esito secondario verrà utilizzata anche l'analisi ANCOVA con aggiustamento per i valori basali e in accordo con l'intenzione di trattare (ITT). L'analisi sarà effettuata nell'intera coorte di pazienti con MC di tipo I o II con un livello di significatività di 0,05, e separatamente nei due sottocampioni di MSc di tipo I e II. Gli investigatori riporteranno il valore p con il 95 % CI. Le analisi dei risultati della risonanza magnetica includeranno analisi di concordanza dell'osservatore (kappa, test di McNemars, grafici di Bland Altmann) e analisi di regressione multipla per valutare le relazioni con le variabili cliniche.

Come analisi secondaria, gli investigatori eseguiranno analisi dei risponditori di RMDQ per integrare l'interpretabilità dell'analisi principale. Analizzeranno se una percentuale più elevata di pazienti con MC di tipo I o II al basale riporta un miglioramento clinicamente rilevante del loro punteggio RMDQ dal basale a un anno (12 mesi) di follow-up nel gruppo di trattamento antibiotico rispetto al gruppo placebo. L'analisi (test chi-quadrato) verrà eseguita per tre diversi cut-off (>75%, >50% e >30% di miglioramento del punteggio RMDQ dal basale a un anno di follow-up, rispettivamente). Saranno utilizzati i principi di intenzione di trattare (ITT) e il livello di significatività sarà 0,05. Gli investigatori riporteranno l'esatto valore p e il numero necessario per il trattamento (NNT) con IC al 95%.

Le analisi dei risultati della risonanza magnetica includeranno analisi di concordanza dell'osservatore (kappa, test di McNemars, grafici di Bland Altmann) e analisi di regressione multipla per valutare le relazioni con le variabili cliniche. Il rapporto costo-efficacia sarà analizzato come la differenza dei costi tra i 2 gruppi di trattamento divisa per la loro differenza di QALY guadagnati. I risultati saranno presentati come un rapporto costo-efficacia incrementale (ICER).

Oltre ai risultati misurati elencati, verranno valutati:

• Per verificare l'accecamento: ai pazienti verrà chiesto quale medicinale dello studio (amoxicillina/placebo/incerto) pensano di aver ricevuto. Punti temporali: post-trattamento (100 giorni dopo l'inizio dell'intervento) e un anno (12 mesi) dopo l'inizio dell'intervento.
• Valutare la conformità al protocollo del farmaco; Ai pazienti verrà chiesto ogni settimana durante il periodo di intervento per quanti giorni l'ultima settimana hanno assunto il farmaco in studio (0-7)). Al post-trattamento (100 giorni dopo l'inizio del trattamento); Il conteggio delle capsule verrà eseguito da un farmacista.
• Gli eventi avversi saranno registrati e codificati CTC ad ogni visita di studio (= mensile) durante il periodo di intervento dai principali ricercatori.

EudraCT n.: 2013-004505-14