Antibiotika i modiske endringer (AIM)

Forhåndsdefinerte forskningsspørsmål/hypoteser og endepunkter:

Hovedmål og endepunkt: Å evaluere effekten av Amoxicillin versus placebo på sykdomsspesifikk funksjonshemming evaluert av Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ) etter ett års (12 måneder) oppfølging hos pasienter med kronisk LBP og MCs type I eller II ved siden av til en tidligere skiveprolaps (hypotese A).

Prosjektets hovedmål er derfor å revurdere den kliniske effekten av antibiotikabehandling rapportert i den tidligere danske studien ved ett års (12 måneder) oppfølging. Etterforskere vil bruke det samme primære utfallsmålet (RMDQ), men effekten vil bli evaluert hos pasienter med MCs type I eller MCs type II siden, som skissert ovenfor, etterforskere hevder at noen MCs type I pasienter kan klassifiseres som MCs type II pasienter og omvendt avhengig av magnetstyrken til MR-maskiner som brukes, og MC-er type I og type II representerer mest sannsynlig en felles prosess (som kan påvirkes av en vanlig behandling) (hypotese A). Som et sekundært mål (SO 1) vil etterforskerne evaluere effekten av Amoxicillin versus placebo på RMDQ ved ett års (12 måneder) oppfølging separat hos pasienter med henholdsvis type I og type II MC (hypoteser B og C).

Utforskende og sentrale støttende mål (KSOer) og endepunkter:

• KSO 2. For å evaluere effekten av Amoxicillin versus placebo på Oswestry Disability Index (ODI) ved ett års (12 måneder) oppfølging i hele kohorten av inkluderte pasienter (hypotese D).
• KSO 3. For å evaluere effekten av Amoxicillin versus placebo på LBP-intensitet ved ett års (12 måneder) oppfølging i hele kohorten av inkluderte pasienter (hypotese E).
• KSO 4. For å evaluere om det korte tau-inversjonsgjenopprettingssignalet (STIR) (intensitet og omfang) av MCs på baseline MR forutsier endring i RMDQ fra baseline til ett års (12 måneder) oppfølging (hypotese F).
• KSO 5. For å vurdere om endring i STIR-signal (intensitet og omfang) av MC etter ett år (12 måneder) oppfølging er relatert til endring i RMDQ fra baseline til ett års (12 måneder) oppfølging (hypotese G).
• KSO 6. For å evaluere effekten av Amoxicillin versus placebo på helserelatert livskvalitet (EQ-5D) etter ett års (12 måneder) oppfølging i hele kohorten av inkluderte pasienter (hypotese H).
• For å evaluere kostnadseffektiviteten av Amoxicillin versus placebo etter ett års (12 måneder) oppfølging i hele kohorten av inkluderte pasienter.
• For å evaluere om positive smerteprovokasjonstester ved baseline forutsier endring i RMDQ etter ett års (12 måneder) oppfølging.
• For å evaluere forskjellen i forekomst av AE og SAE mellom de to intervensjonsgruppene fra inkludering til ett års (12 måneder) oppfølging i hele kohorten av inkluderte pasienter.
• Å evaluere, separat i de to intervensjonsgruppene, om mangel på en klinisk viktig forbedring i henholdsvis RMDQ, ODI og LBP intensitet fra baseline til etterbehandling (100 das etter behandlingsstart) er assosiert med mangel på en klinisk viktig forbedring i disse resultatene fra baseline til ett års (12 måneder) oppfølging.

• Ytterligere kliniske mål og endepunkter: For å evaluere effekten av Amoxicillin versus placebo på:

  • RMDQ ved ett års (12 måneder) oppfølging separat hos pasienter som tidligere har gjennomgått ryggoperasjoner for skiveprolaps og pasienter som IKKE tidligere har gjennomgått ryggoperasjoner for skiveprolaps.
  • andre utfallsmål som ikke er nevnt ovenfor (leggsmerteintensitet, timer med LBP siste 4 uker, plager, dager med sykefravær, medintervensjoner, pasienttilfredshet, global opplevd effekt) etter ett år (12 måneder) oppfølging i hele kohorten av inkluderte pasienter
  • sekundære utfallsmål ved ett års (12 måneder) oppfølging separat hos pasienter med henholdsvis type I og type II MC ved baseline
  • primære og sekundære utfall måler etterbehandling (100 dager etter behandlingsstart) i hele kohorten og separat hos pasienter med henholdsvis type I og type II MC ved baseline.
• Ytterligere radiologiske mål og endepunkter: Å vurdere om karakteristika til MCs på baseline MR forutsier endring i ODI, eller endring i intensitet av LBP fra baseline til ett års (12 måneder) oppfølging. For å sammenligne endring i karakteristika for MC-er fra inkludering til ett års (12 måneder) oppfølging mellom behandlingsgrupper, og for å vurdere om denne endringen i MC-er er relatert til endring i RMDQ, ODI og smerteintensitet fra baseline til ett år (12 måneder) oppfølging. For å bestemme påliteligheten til forskjellige MCs egenskaper ved forskjellige MR-metoder. For å vurdere relasjonene mellom disse MC-karakteristikkene til hverandre og til kliniske variabler.

Genetiske mål og endepunkter: For å undersøke effekten av Amoxicillin på epigenetiske mønstre, longitudinell gen- og proteinekspresjon, genetisk variasjon, fra baseline til post-behandling (100 dager etter behandlingsstart) og fra baseline til ett år (12 måneder) følg opp hos pasienter med MC type I eller II, og for å evaluere korrelasjoner med kliniske data.

Randomiseringslister vil bli opprettet ved hjelp av STATA 13 (StatCorp LP, College Station, TX, USA) og vil bli stratifisert etter MODIC-type (1/2) og tidligere kirurgi (ja/nei) med en 1:1:1:1 tildeling og tilfeldige blokkstørrelser på 4 og 6. Dette vil sikre tilsvarende antall pasienter som mottar antibiotika eller placebo innenfor hvert stratum (1-MCs type I, ingen tidligere ryggoperasjoner for skiveprolaps, 2-MCs type I, tidligere ryggoperasjoner for skiveprolaps, 3-MCs type II, ingen tidligere ryggkirurgi for skiveprolaps, og 4-MCs type II, tidligere ryggoperasjon for skiveprolaps). Etterforskerne har til hensikt å rekruttere to like store pasientgrupper, en med type I MC og en med type II MC, for å evaluere behandlingseffekt separat i hver MC type gruppe og ikke bare i det totale utvalget. Etterforskerne vil oppnå dette ved stratifisert randomisering som forklart ovenfor, og etterforskerne vil stoppe inkluderingen av de to MCs type II-lagene (med og uten tidligere kirurgi) når etterforskerne har nok MC-type II-pasienter, og fortsette inkluderingen av de to MC-ene type I strata (eller omvendt). Pasienter er stratifisert for tidligere ryggoperasjoner for skiveprolaps (Ja/Nei) siden det ikke er klart hvordan de lavvirulente anaerobe organismene får tilgang til skiven (ved normal bakteriemi eller som følge av intraoperativ kontaminering). Derfor vil stratifisering for tidligere ryggkirurgi for skiveprolaps sikre balansert fordeling av denne potensielle infeksjonskilden mellom grupper.

Etterforskerne har designet studien med nok kraft til å evaluere behandlingseffekten separat i MC type I-gruppen og i MC type II-gruppen (etterforskerne vil inkludere like mange Modic I- og Modic II-pasienter i studien), men hovedanalysen vil være i hele kohorten av pasienter med MC type I eller II. I effektberegninger for hver MC-typegruppe brukte etterforskerne en tosidig alfa på 0,05 og en potens på 0,90 og ønsket å kunne identifisere en forskjell i gjennomsnittlig RMDQ på 4 (SD 5) mellom de to behandlingsgruppene etter 12 måneders etterfølgelse. -opp. Den minimale viktige forskjellen i gjennomsnittlig RMDQ mellom grupper er ikke klar, men en endring i RMDQ på 2-3 hos individuelle pasienter over tid er svært lite sannsynlig å være viktig og kan representere målefeil. Etterforskerne brukte derfor en forskjell på 4 i gjennomsnittlig RMDQ mellom grupper i effektberegningene. SD på 5 er innenfor det øvre området for vanlig rapporterte SD-er for RMDQ hos pasienter med vedvarende LBP.

En til-sidig alfa 0,05 (dvs. 95 % konfidensintervall), en styrke 90, forholdet mellom prøvestørrelse 1 (antibiotikagruppe / placebogruppe) og en forskjell i RMDQ 4 (SD 5) resulterer i en prøvestørrelse på 33 i hver behandlingsgruppe, eller 66 i begge behandlingsgruppene ; dvs. 132 i totalutvalget (begge MC-typegrupper). Den danske RCT av Albert et al 2013 hadde 11 % frafall. Ved å legge til 20 % for frafall (26 pasienter) beregnet etterforskerne at de må inkludere 158 pasienter i studien, rundet opp til 160 pasienter: 80 pasienter med type I MC og 80 pasienter med type II MC. Studien fortsetter inkludering inntil 80 pasienter er inkludert i MC-typegruppen som er langsommere å rekruttere, noe som innebærer inkludering av minst 80 pasienter i den andre MC-typegruppen og minst 160 pasienter totalt.

Data om hovedutfall vil bli analysert av en statistiker som er blindet for gruppestatus. De primære analysene (hovedresultatet) vil være etter intensjon om å behandle i hele kohorten av pasienter med MCs type I eller II ved bruk av en ANCOVA-analyse justert for baseline RMDQ-score. Signifikansnivået vil være 0,05. Etterforskere vil rapportere p-verdien med 95 % CI. ANCOVA-analyse, justert for baseline RMDQ-score, vil også bli brukt til å undersøke hovedresultat separat i delprøvene av type I og II MSc. Signifikansnivået vil fortsatt være 0,05. Undersøkere vil rapportere den nøyaktige p-verdien med 95 % CI for hver av de to delprøvene. For de sekundære utfallsmålene vil også ANCOVA-analyse bli brukt med justering for baseline-verdier og i henhold til intensjon om å behandle (ITT). Analysen vil bli utført i hele kohorten av pasienter med MC type I eller II med et signifikansnivå på 0,05, og separat i de to delprøvene av type I og II MSc. Etterforskere vil rapportere p-verdien med 95 % CI. Analyser av MR-resultater vil inkludere observatøravtaleanalyser (kappa, McNemars-test, Bland Altmann-plott) og multiple regresjonsanalyser for å vurdere sammenhenger med kliniske variabler.

Som sekundæranalyse vil etterforskerne utføre responderanalyser av RMDQ for å supplere tolkningsmuligheten til hovedanalysen. De vil analysere om en høyere andel av pasienter med MCs type I eller II ved baseline rapporterer en klinisk relevant forbedring av RMDQ-score fra baseline til ett års (12 måneder) oppfølging i antibiotikabehandlingsgruppen enn i placebogruppen. Analyse (kikvadrattest) vil bli utført for tre ulike cut-offs (henholdsvis >75 %, >50 % og >30 % forbedring av RMDQ-score fra baseline til ett års oppfølging). Intention-to-treat (ITT) prinsipper vil bli brukt og signifikansnivået vil være 0,05. Etterforskere vil rapportere den nøyaktige p-verdien og antallet nødvendig for å behandle (NNT) med 95 % CI.

Analyser av MR-resultater vil inkludere observatøravtaleanalyser (kappa, McNemars-test, Bland Altmann-plott) og multiple regresjonsanalyser for å vurdere sammenhenger med kliniske variabler. Kostnadseffektivitet vil bli analysert som forskjellen i kostnader mellom de 2 behandlingsgruppene delt på deres forskjell i oppnådde QALYs. Resultatene vil bli presentert som et inkrementelt kostnadseffektivitetsforhold (ICER).

I tillegg til målt resultat som er oppført, vil følgende bli evaluert:

• For å sjekke blinding: Pasientene vil bli spurt om hvilken studiemedisin (Amoxicillin / placebo / usikker) de tror de har fått. Tidspunkter: etterbehandling (100 dager etter start av intervensjon), og ett år (12 måneder) etter start av intervensjon.
• For å evaluere samsvar med medisinprotokollen; Pasientene vil bli spurt hver uke i intervensjonsperioden hvor mange dager den siste uken de tok studiemedisinen (0-7)). Ved etterbehandling (100 dager etter behandlingsstart); Kapseltelling vil bli utført av en farmasøyt.
• Uønskede hendelser vil bli registrert og CTC-kodet ved hvert studiebesøk (=månedlig) i løpet av intervensjonsperioden av hovedforskerne.

EudraCT nr: 2013-004505-14