Antybiotyki w modowych zmianach (AIM)

Predefiniowane pytania badawcze / hipotezy i punkty końcowe:

Główny cel i punkt końcowy: Ocena wpływu amoksycyliny w porównaniu z placebo na niepełnosprawność związaną z chorobą, ocenianą za pomocą kwestionariusza Rolanda Morrisa (RMDQ) po roku (12 miesięcy) obserwacji u pacjentów z przewlekłym LBP i MC typu I lub II sąsiadującymi do wcześniej przepukliny dysku (hipoteza A).

W związku z tym głównym celem projektów jest ponowne zbadanie efektu klinicznego antybiotykoterapii zgłoszonego w poprzednim duńskim badaniu po rocznej (12-miesięcznej) obserwacji. Badacze zastosują tę samą pierwotną miarę wyniku (RMDQ), ale efekt zostanie oceniony u pacjentów z MC typu I lub MC typu II, ponieważ, jak wskazano powyżej, badacze twierdzą, że niektórzy pacjenci z MC typu I mogą być sklasyfikowani jako pacjenci z MC typu II i odwrotnie, w zależności od siły magnesu używanych urządzeń MRI, a MC typu I i typu II najprawdopodobniej reprezentują wspólny proces (na który może mieć wpływ wspólne leczenie) (hipoteza A). Jako cel drugorzędny (SO 1) badacze ocenią wpływ amoksycyliny w porównaniu z placebo na RMDQ po rocznej (12-miesięcznej) obserwacji oddzielnie u pacjentów z odpowiednio MC typu I i typu II (hipotezy B i C).

Cele eksploracyjne i kluczowe cele pomocnicze (KSO) oraz punkty końcowe):

• KSO 2. Ocena wpływu amoksycyliny w porównaniu z placebo na Oswestry Disability Index (ODI) po roku (12 miesięcy) obserwacji w całej kohorcie włączonych pacjentów (hipoteza D).
• KSO 3. Ocena wpływu amoksycyliny w porównaniu z placebo na intensywność LBP po roku (12 miesięcy) obserwacji w całej kohorcie włączonych pacjentów (hipoteza E).
• KSO 4. Ocena, czy sygnał krótkiego powrotu inwersji tau (STIR) (intensywność i zasięg) MC w wyjściowym MRI przewiduje zmianę RMDQ od wartości początkowej do obserwacji po roku (12 miesięcy) (hipoteza F).
• KSO 5. Ocena, czy zmiana sygnału STIR (intensywność i zasięg) MC po roku (12 miesięcy) obserwacji jest związana ze zmianą RMDQ od wartości wyjściowej do obserwacji po roku (12 miesięcy) (hipoteza G).
• KSO 6. Ocena wpływu amoksycyliny w porównaniu z placebo na jakość życia związaną ze zdrowiem (EQ-5D) po roku (12 miesięcy) obserwacji w całej kohorcie włączonych pacjentów (hipoteza H).
• Ocena opłacalności stosowania amoksycyliny w porównaniu z placebo po rocznej (12-miesięcznej) obserwacji w całej kohorcie włączonych pacjentów.
• Aby ocenić, czy pozytywne testy prowokacji bólu na początku badania przewidują zmianę RMDQ po rocznej (12-miesięcznej) obserwacji.
• Ocena różnicy w częstości występowania AE i SAE między dwiema grupami interwencyjnymi od włączenia do rocznego (12-miesięcznego) okresu obserwacji w całej kohorcie włączonych pacjentów.
• Aby ocenić, oddzielnie w obu grupach interwencyjnych, czy brak klinicznie istotnej poprawy intensywności odpowiednio RMDQ, ODI i LBP, od wartości początkowej do okresu po leczeniu (100 dni po rozpoczęciu leczenia) jest związany z brakiem klinicznie istotnej poprawy tych wyników od punktu początkowego do rocznego (12-miesięcznego) okresu obserwacji.

• Dalsze cele kliniczne i punkty końcowe: Ocena wpływu amoksycyliny w porównaniu z placebo na:

  • RMDQ po rocznej (12-miesięcznej) obserwacji osobno u pacjentów poddawanych wcześniej operacji kręgosłupa z powodu przepukliny krążka międzykręgowego i pacjentów, którzy NIE przeszli wcześniej operacji kręgosłupa z powodu przepukliny krążka międzykręgowego.
  • inne miary wyników nie wymienione powyżej (natężenie bólu nóg, godziny z LBP w ciągu ostatnich 4 tygodni, uciążliwość, dni zwolnień lekarskich, współinterwencje, zadowolenie pacjentów, globalny postrzegany efekt) po roku (12 miesięcy) obserwacji w całej kohorcie włączonych pacjentów
  • drugorzędowe miary wyniku po roku (12 miesięcy) obserwacji oddzielnie u pacjentów z MC typu I i typu II na początku badania, odpowiednio
  • wyniki pierwotne i drugorzędowe są mierzone po leczeniu (100 dni po rozpoczęciu leczenia) w całej kohorcie i oddzielnie u pacjentów z MC typu I i typu II na początku badania, odpowiednio.
• Dalsze cele radiologiczne i punkty końcowe: Ocena, czy charakterystyka MC w wyjściowym MRI pozwala przewidywać zmianę ODI lub zmianę intensywności LBP od wartości wyjściowej do rocznej (12-miesięcznej) obserwacji. Aby porównać zmianę charakterystyki MC od włączenia do rocznej (12-miesięcznej) obserwacji między grupami terapeutycznymi i ocenić, czy ta zmiana w MC jest związana ze zmianą RMDQ, ODI i intensywności bólu od wartości wyjściowej do jednego roku (12 miesiące) obserwacji. Aby określić niezawodność różnych charakterystyk MC różnymi metodami MRI. Aby ocenić relacje tych cech MC między sobą i zmiennymi klinicznymi.

Genetyczne cele i punkty końcowe: Zbadanie wpływu amoksycyliny na wzorce epigenetyczne, wzdłużną ekspresję genów i białek, zmienność genetyczną, od wartości wyjściowej do okresu po leczeniu (100 dni po rozpoczęciu leczenia) oraz od wartości wyjściowej do jednego roku (12 miesięcy) -up u pacjentów z MC typu I lub II oraz ocena korelacji z danymi klinicznymi.

Listy randomizacyjne zostaną utworzone przy użyciu STATA 13 (StatCorp LP, College Station, TX, USA) i zostaną podzielone według typu MODIC (1/2) i wcześniejszej operacji (tak/nie) z przydziałem 1:1:1:1 i losowe rozmiary bloków 4 i 6. Zapewni to podobną liczbę pacjentów otrzymujących antybiotyki lub placebo w każdej grupie (1-MC typu I, brak wcześniejszej operacji kręgosłupa z powodu przepukliny dysku, 2-MC typu I, wcześniejsza operacja kręgosłupa z powodu przepukliny dysku, 3-MC typu II, brak wcześniejszej operacja kręgosłupa z powodu przepukliny dysku i 4-MC typu II, wcześniejsza operacja kręgosłupa z powodu przepukliny dysku). Badacze zamierzają rekrutować dwie równie duże grupy pacjentów, jedną z MC typu I i jedną z MC typu II, w celu oceny efektu leczenia oddzielnie w każdej grupie typu MC, a nie tylko w całej próbie. Badacze osiągną to poprzez warstwową randomizację, jak wyjaśniono powyżej, i zaprzestaną włączania dwóch warstw MC typu II (z wcześniejszą operacją i bez), gdy badacze będą mieli wystarczającą liczbę pacjentów z MC typu II i będą kontynuować włączanie dwóch warstw MC typu I warstwy (lub odwrotnie). Pacjentów stratyfikuje się pod kątem wcześniejszej operacji kręgosłupa z powodu przepukliny krążka międzykręgowego (tak/nie), ponieważ nie jest jasne, w jaki sposób drobnoustroje beztlenowe o niskiej zjadliwości uzyskują dostęp do krążka międzykręgowego (podczas normalnej bakteriemii lub w wyniku zakażenia śródoperacyjnego). W związku z tym stratyfikacja pod kątem wcześniejszej operacji kręgosłupa z powodu przepukliny dysku zapewni zrównoważony rozkład tego potencjalnego źródła infekcji między grupami.

Badacze zaprojektowali badanie z wystarczającą mocą, aby ocenić efekt leczenia oddzielnie w grupie MC typu I i w grupie MC typu II (badacze włączą do badania równie wielu pacjentów z Modic I i Modic II), ale główna analiza będzie w całej kohorcie pacjentów z MC typu I lub II. W obliczeniach mocy dla każdej grupy typu MC badacze zastosowali dwustronną alfa 0,05 i moc 0,90 i chcieli być w stanie zidentyfikować różnicę w średnim RMDQ wynoszącym 4 (SD 5) między dwiema grupami leczenia po 12 miesiącach -w górę. Minimalna istotna różnica w średnim RMDQ między grupami nie jest jasna, ale zmiana RMDQ o 2-3 u poszczególnych pacjentów w czasie jest bardzo mało prawdopodobna i może oznaczać błąd pomiaru. Badacze wykorzystali zatem różnicę 4 w średnim RMDQ między grupami w obliczeniach mocy. SD wynoszące 5 mieści się w górnym zakresie często zgłaszanych SD dla RMDQ u pacjentów z przetrwałym LBP.

Jednostronna alfa 0,05 (tj. 95% przedział ufności), potęga 90, stosunek wielkości próby 1 (grupa z antybiotykiem / grupa placebo) i różnica w RMDQ 4 (SD 5) daje wielkość próby 33 w każdej grupie leczenia lub 66 w obu grupach leczenia ; tj. 132 w całej próbie (obie grupy typu MC). W duńskim RCT Alberta i wsp. 2013 odnotowano 11% przypadków przerwania nauki. Dodając 20% dla osób, które przerwały naukę (26 pacjentów), badacze obliczyli, że muszą włączyć do badania 158 pacjentów, zaokrąglając w górę do 160 pacjentów: 80 pacjentów z MC typu I i 80 pacjentów z MC typu II. Badanie kontynuuje włączanie, aż 80 pacjentów zostanie włączonych do grupy typu MC, której rekrutacja jest wolniejsza, co oznacza włączenie co najmniej 80 pacjentów do innej grupy typu MC i łącznie co najmniej 160 pacjentów.

Dane dotyczące głównego wyniku zostaną przeanalizowane przez statystyka, który nie zna statusu grupy. Podstawowe analizy (główny wynik) będą oparte na zamiarze leczenia w całej kohorcie pacjentów z MC typu I lub II przy użyciu analizy ANCOVA dostosowanej do wyjściowego wyniku RMDQ. Poziom istotności wyniesie 0,05. Badacze podają wartość p z 95% przedziałem ufności. Analiza ANCOVA, dostosowana do wyjściowego wyniku RMDQ, zostanie również wykorzystana do oddzielnego zbadania głównego wyniku w podpróbach magisterskich typu I i II. Poziom istotności nadal będzie wynosił 0,05. Badacze podają dokładną wartość p z 95% przedziałem ufności dla każdej z dwóch podpróbek. W przypadku drugorzędowych miar wyników zostanie również wykorzystana analiza ANCOVA z dostosowaniem do wartości wyjściowych i zgodnie z zamiarem leczenia (ITT). Analiza zostanie przeprowadzona w całej kohorcie pacjentów z MC typu I lub II na poziomie istotności 0,05 oraz oddzielnie w dwóch podpróbach typu I i II mgr. Badacze podają wartość p z 95% przedziałem ufności. Analizy wyników MRI będą obejmować analizy zgodności obserwatorów (kappa, test McNemars, wykresy Blanda Altmanna) oraz analizy regresji wielokrotnej w celu oceny związków ze zmiennymi klinicznymi.

W ramach analizy wtórnej badacze wykonają analizy RMDQ dotyczące odpowiedzi, aby uzupełnić interpretację analizy głównej. Przeanalizują, czy wyższy odsetek pacjentów z MC typu I lub II na początku badania zgłasza istotną klinicznie poprawę wyniku RMDQ od wartości początkowej do rocznej (12-miesięcznej) obserwacji w grupie leczonej antybiotykami niż w grupie placebo. Analiza (test chi-kwadrat) zostanie przeprowadzona dla trzech różnych punktów odcięcia (odpowiednio >75%, >50% i >30% poprawy wyniku RMDQ od wartości wyjściowej do obserwacji po roku). Zastosowane zostaną zasady zgodne z zamiarem leczenia (ITT), a poziom istotności wyniesie 0,05. Badacze podają dokładną wartość p i liczbę potrzebną do leczenia (NNT) z 95% przedziałem ufności.

Analizy wyników MRI będą obejmować analizy zgodności obserwatorów (kappa, test McNemars, wykresy Blanda Altmanna) oraz analizy regresji wielokrotnej w celu oceny związków ze zmiennymi klinicznymi. Efektywność kosztowa zostanie przeanalizowana jako różnica w kosztach między 2 grupami leczenia podzielona przez różnice w uzyskanych QALY. Wyniki zostaną przedstawione jako inkrementalny współczynnik efektywności kosztowej (ICER).

Oprócz wymienionych mierzonych wyników, oceniane będą:

• Aby sprawdzić Zaślepienie: Pacjenci zostaną zapytani, jaki badany lek (amoksycylina/placebo/niepewność) uważają, że otrzymali. Punkty czasowe: po leczeniu (100 dni po rozpoczęciu interwencji) i rok (12 miesięcy) po rozpoczęciu interwencji.
• Aby ocenić zgodność z protokołem medycznym; Pacjenci będą pytani co tydzień w okresie interwencji, ile dni w ostatnim tygodniu przyjmowali badany lek (0-7)). Po leczeniu (100 dni po rozpoczęciu leczenia); Liczenie kapsułek zostanie przeprowadzone przez farmaceutę.
• Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane i kodowane CTC podczas każdej wizyty badawczej (= co miesiąc) w okresie interwencji przez głównych badaczy.

EudraCT nr: 2013-004505-14