Antibiotika in Modic-Änderungen (AIM)

Vordefinierte Forschungsfragen / Hypothesen und Endpunkte:

Hauptziel und Endpunkt: Bewertung der Wirkung von Amoxicillin im Vergleich zu Placebo auf krankheitsspezifische Behinderungen, bewertet durch den Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ) nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up bei Patienten mit chronischem LBP und angrenzenden MCs vom Typ I oder II zu einem zuvor aufgetretenen Bandscheibenvorfall (Hypothese A).

Daher besteht das Hauptziel des Projekts darin, die klinische Wirkung der Antibiotikabehandlung, die in der früheren dänischen Studie berichtet wurde, nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up erneut zu untersuchen. Die Prüfer verwenden dieselbe primäre Ergebnismessung (RMDQ), aber die Wirkung wird bei Patienten mit MCs vom Typ I oder MCs vom Typ II bewertet, da die Prüfer, wie oben beschrieben, argumentieren, dass einige Patienten mit MCs vom Typ I als Patienten mit MCs vom Typ II klassifiziert werden könnten und umgekehrt, abhängig von der Magnetstärke der verwendeten MRT-Geräte, und MCs Typ I und Typ II stellen höchstwahrscheinlich einen gemeinsamen Prozess dar (der durch eine gemeinsame Behandlung beeinflusst werden kann) (Hypothese A). Als sekundäres Ziel (SO 1) bewerten die Prüfärzte die Wirkung von Amoxicillin im Vergleich zu Placebo auf RMDQ nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up separat bei Patienten mit Typ-I- bzw. Typ-II-MCs (Hypothesen B und C).

Sondierende und wichtige unterstützende Ziele (KSOs) und Endpunkte:

• KSO 2. Bewertung der Wirkung von Amoxicillin im Vergleich zu Placebo auf den Oswestry Disability Index (ODI) nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up in der gesamten Kohorte der eingeschlossenen Patienten (Hypothese D).
• KSO 3. Bewertung der Wirkung von Amoxicillin im Vergleich zu Placebo auf die LBP-Intensität nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up in der gesamten Kohorte der eingeschlossenen Patienten (Hypothese E).
• KSO 4. Bewertung, ob das Short Tau Inversion Recovery (STIR)-Signal (Intensität und Ausmaß) von MCs in der MRT-Basislinie eine Veränderung des RMDQ von der Basislinie bis zu einem Jahr (12 Monate) Follow-up vorhersagt (Hypothese F).
• KSO 5. Bewertung, ob die Veränderung des STIR-Signals (Intensität und Ausmaß) von MCs nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up mit der Veränderung des RMDQ vom Ausgangswert bis zu einem Jahr (12 Monate) Follow-up zusammenhängt (Hypothese G).
• KS 6. Bewertung der Wirkung von Amoxicillin im Vergleich zu Placebo auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (EQ-5D) nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up in der gesamten Kohorte der eingeschlossenen Patienten (Hypothese H).
• Bewertung der Kostenwirksamkeit von Amoxicillin im Vergleich zu Placebo nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up in der gesamten Kohorte der eingeschlossenen Patienten.
• Bewertung, ob positive Schmerzprovokationstests zu Studienbeginn eine Veränderung des RMDQ nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up vorhersagen.
• Bewertung des Unterschieds in der Inzidenz von UE und SUE zwischen den beiden Interventionsgruppen von der Aufnahme bis zu einem Jahr (12 Monate) Follow-up in der gesamten Kohorte der eingeschlossenen Patienten.
• Um in den beiden Interventionsgruppen getrennt zu bewerten, ob das Fehlen einer klinisch relevanten Verbesserung der RMDQ-, ODI- bzw. LBP-Intensität vom Ausgangswert bis zur Nachbehandlung (100-das nach Behandlungsbeginn) mit dem Fehlen einer klinisch relevanten Verbesserung verbunden ist bedeutende Verbesserung dieser Ergebnisse von der Baseline bis zur Nachbeobachtung nach einem Jahr (12 Monate).

• Weitere klinische Ziele und Endpunkte: Bewertung der Wirkung von Amoxicillin im Vergleich zu Placebo auf:

  • RMDQ nach einem Jahr (12 Monaten) Follow-up separat bei Patienten, die sich zuvor einer Rückenoperation wegen Bandscheibenvorfalls unterzogen haben, und Patienten, die sich zuvor keiner Rückenoperation wegen Bandscheibenvorfalls unterzogen haben.
  • andere oben nicht erwähnte Ergebnismessungen (Beinschmerzintensität, Stunden mit LBP in den letzten 4 Wochen, Belästigung, Tage mit Krankenstand, Co-Interventionen, Patientenzufriedenheit, allgemein wahrgenommene Wirkung) nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up in die gesamte Kohorte der eingeschlossenen Patienten
  • sekundäre Ergebnismessungen nach einem Jahr (12 Monate) Follow-up separat bei Patienten mit Typ-I- bzw. Typ-II-MCs zu Studienbeginn
  • Primäre und sekundäre Ergebnisse messen die Nachbehandlung (100 Tage nach Behandlungsbeginn) in der gesamten Kohorte bzw. separat bei Patienten mit Typ-I- bzw. Typ-II-MCs zu Studienbeginn.
• Weitere radiologische Ziele und Endpunkte: Um zu beurteilen, ob Merkmale von MCs bei der Ausgangs-MRT eine Änderung des ODI oder eine Änderung der Intensität des LBP von der Ausgangslinie bis zu einem Jahr (12 Monate) Follow-up vorhersagen. Um die Veränderung der Merkmale von MCs von der Aufnahme bis zu einem Jahr (12 Monate) Follow-up zwischen den Behandlungsgruppen zu vergleichen und zu beurteilen, ob diese Veränderung der MCs mit der Veränderung von RMDQ, ODI und Schmerzintensität von der Baseline bis zu einem Jahr zusammenhängt (12 Monate) Nachsorge. Bestimmung der Zuverlässigkeit verschiedener MC-Eigenschaften durch verschiedene MRT-Methoden. Beurteilung der Beziehungen dieser MC-Merkmale untereinander und zu klinischen Variablen.

Genetische Ziele und Endpunkte: Zur Untersuchung der Wirkung von Amoxicillin auf epigenetische Muster, longitudinale Gen- und Proteinexpression, genetische Variation, vom Ausgangswert bis zur Nachbehandlung (100 Tage nach Behandlungsbeginn) und vom Ausgangswert bis zu einem Jahr (12 Monate). -up bei Patienten mit MCs Typ I oder II und zur Bewertung von Korrelationen mit klinischen Daten.

Randomisierungslisten werden mit STATA 13 (StatCorp LP, College Station, TX, USA) erstellt und nach MODIC-Typ (1/2) und vorheriger Operation (ja/nein) mit einer 1:1:1:1-Zuordnung und stratifiziert zufällige Blockgrößen von 4 und 6. Dadurch wird sichergestellt, dass innerhalb jeder Schicht eine ähnliche Anzahl von Patienten Antibiotika oder Placebo erhalten (1 MC Typ I, keine vorherige Rückenoperation wegen Bandscheibenvorfall, 2 MC Typ I, vorherige Rückenoperation wegen Bandscheibenvorfall, 3 MC Typ II, keine vorherige Rückenoperation wegen Bandscheibenvorfall und 4-MCs Typ II, frühere Rückenoperation wegen Bandscheibenvorfall). Die Forscher beabsichtigen, zwei gleich große Patientengruppen zu rekrutieren, eine mit Typ-I-MCs und eine mit Typ-II-MCs, um den Behandlungseffekt in jeder MC-Typ-Gruppe und nicht nur in der Gesamtstichprobe separat zu bewerten. Die Prüfer werden dies durch stratifizierte Randomisierung wie oben erläutert erreichen, und die Prüfer werden die Aufnahme der beiden MCs Typ II Strata (mit und ohne vorherige Operation) stoppen, wenn die Prüfer genügend MCs Typ II Patienten haben, und die Aufnahme der beiden MCs Typ I fortsetzen Schichten (oder umgekehrt). Die Patienten werden für eine frühere Rückenoperation wegen Bandscheibenvorfalls stratifiziert (Ja/Nein), da nicht klar ist, wie die niedrig virulenten anaeroben Organismen Zugang zur Bandscheibe erhalten (während einer normalen Bakteriämie oder als Folge einer intraoperativen Kontamination). Daher wird die Stratifizierung für frühere Rückenoperationen wegen Bandscheibenvorfalls eine ausgewogene Verteilung dieser potenziellen Infektionsquelle zwischen den Gruppen sicherstellen.

Die Ermittler haben die Studie mit ausreichender Aussagekraft konzipiert, um den Behandlungseffekt in der MC-Typ-I-Gruppe und in der MC-Typ-II-Gruppe separat zu bewerten (die Ermittler werden gleich viele Modic-I- und Modic-II-Patienten in die Studie einbeziehen), aber die Hauptanalyse wird es sein in der gesamten Kohorte von Patienten mit MCs Typ I oder II. Bei den Power-Berechnungen für jede MC-Typ-Gruppe verwendeten die Forscher ein zweiseitiges Alpha von 0,05 und eine Power von 0,90 und wollten einen Unterschied im mittleren RMDQ von 4 (SD 5) zwischen den beiden Behandlungsgruppen nach 12 Monaten feststellen können -hoch. Der minimal wichtige Unterschied im mittleren RMDQ zwischen den Gruppen ist nicht klar, aber eine Änderung des RMDQ von 2-3 bei einzelnen Patienten im Laufe der Zeit ist sehr unwahrscheinlich und kann einen Messfehler darstellen. Die Ermittler verwendeten daher bei den Leistungsberechnungen einen Unterschied von 4 im mittleren RMDQ zwischen den Gruppen. Die SD von 5 liegt im oberen Bereich der häufig berichteten SDs für RMDQ bei Patienten mit persistierendem LBP.

Ein zuseitiges Alpha 0,05 (d.h. 95 % Konfidenzintervall), eine Power von 90, das Verhältnis der Stichprobengröße 1 (Antibiotika-Gruppe / Placebo-Gruppe) und ein Unterschied in RMDQ 4 (SD 5) ergibt eine Stichprobengröße von 33 in jeder Behandlungsgruppe oder 66 in beiden Behandlungsgruppen ; d.h. 132 in der Gesamtstichprobe (beide MC-Typgruppen). Die dänische RCT von Albert et al. 2013 hatte 11 % Dropouts. Durch Hinzufügen von 20 % für Dropouts (26 Patienten) errechneten die Prüfärzte, dass sie 158 Patienten in die Studie einbeziehen müssten, aufgerundet auf 160 Patienten: 80 Patienten mit Typ-I-MCs und 80 Patienten mit Typ-II-MCs. Die Aufnahme der Studie wird fortgesetzt, bis 80 Patienten in die MC-Typ-Gruppe aufgenommen wurden, die sich langsam rekrutiert, was bedeutet, dass mindestens 80 Patienten in die andere MC-Typ-Gruppe und mindestens 160 Patienten insgesamt aufgenommen werden.

Die Daten zum Hauptergebnis werden von einem Statistiker analysiert, der gegenüber dem Gruppenstatus verblindet ist. Die primären Analysen (Hauptergebnis) werden in der gesamten Kohorte von Patienten mit MCs Typ I oder II unter Verwendung einer ANCOVA-Analyse, angepasst an den RMDQ-Score zu Studienbeginn, nach Intention-to-Treat durchgeführt. Das Signifikanzniveau beträgt 0,05. Die Untersucher berichten den p-Wert mit 95 % KI. Die ANCOVA-Analyse, bereinigt um den RMDQ-Basiswert, wird auch verwendet, um das Hauptergebnis in den Teilstichproben von MSc vom Typ I und II separat zu untersuchen. Das Signifikanzniveau beträgt weiterhin 0,05. Die Prüfer werden den genauen p-Wert mit 95 % KI für jede der beiden Unterproben melden. Für die sekundären Ergebnismaße wird auch die ANCOVA-Analyse mit Anpassung für Ausgangswerte und gemäß der Behandlungsabsicht (ITT) verwendet. Die Analyse wird in der gesamten Kohorte von Patienten mit MCs Typ I oder II mit einem Signifikanzniveau von 0,05 und separat in den zwei Teilstichproben von Typ I und II MSc durchgeführt. Die Untersucher berichten den p-Wert mit 95 % KI. Die Analysen der MRT-Ergebnisse umfassen Beobachter-Übereinstimmungsanalysen (Kappa, McNemars-Test, Bland-Altmann-Plots) und multiple Regressionsanalysen, um die Beziehungen zu klinischen Variablen zu bewerten.

Als Sekundäranalyse führen die Ermittler Responderanalysen von RMDQ durch, um die Interpretierbarkeit der Hauptanalyse zu ergänzen. Sie werden analysieren, ob ein höherer Anteil von Patienten mit MCs Typ I oder II zu Studienbeginn eine klinisch relevante Verbesserung ihres RMDQ-Scores von Studienbeginn bis zu einem Jahr (12 Monate) Follow-up in der Antibiotika-Behandlungsgruppe meldet als in der Placebo-Gruppe. Die Analyse (Chi-Quadrat-Test) wird für drei verschiedene Grenzwerte durchgeführt (>75 %, >50 % bzw. >30 % Verbesserung des RMDQ-Scores vom Ausgangswert bis zum Follow-up nach einem Jahr). Es werden Intention-to-treat (ITT)-Prinzipien verwendet und das Signifikanzniveau beträgt 0,05. Die Prüfärzte werden den genauen p-Wert und die Anzahl der zu behandelnden Patienten (NNT) mit 95 % KI angeben.

Die Analysen der MRT-Ergebnisse umfassen Beobachter-Übereinstimmungsanalysen (Kappa, McNemars-Test, Bland-Altmann-Plots) und multiple Regressionsanalysen, um die Beziehungen zu klinischen Variablen zu bewerten. Die Kosteneffizienz wird als Kostendifferenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen geteilt durch die Differenz der gewonnenen QALYs analysiert. Die Ergebnisse werden als inkrementelles Kosten-Nutzen-Verhältnis (ICER) dargestellt.

Zusätzlich zu den aufgeführten Ergebnismessungen wird Folgendes bewertet:

• Zur Überprüfung der Verblindung: Die Patienten werden gefragt, welches Studienmedikament (Amoxicillin / Placebo / unsicher) ihrer Meinung nach erhalten wurde. Zeitpunkte: Nachbehandlung (100 Tage nach Interventionsbeginn) und ein Jahr (12 Monate) nach Interventionsbeginn.
• Um die Einhaltung des Medizinprotokolls zu bewerten; Die Patienten werden während des Interventionszeitraums jede Woche gefragt, an wie vielen Tagen sie in der letzten Woche die Studienmedikation eingenommen haben (0-7)). Bei der Nachbehandlung (100 Tage nach Behandlungsbeginn); Die Kapselzählung wird von einem Apotheker durchgeführt.
• Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Studienbesuch (=monatlich) während des Interventionszeitraums von den leitenden Prüfärzten registriert und CTC-kodiert.

EudraCT-Nr.: 2013-004505-14