Antibiotika i modiske ændringer (AIM)

Foruddefinerede forskningsspørgsmål/hypotese og endepunkter:

Hovedformål og endepunkt: At evaluere effekten af ​​Amoxicillin versus placebo på sygdomsspecifik funktionsnedsættelse evalueret af Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ) efter et års (12 måneder) opfølgning hos patienter med kronisk LBP og MC'er type I eller II tilstødende til en tidligere diskusprolaps (hypotese A).

Projektets hovedformål er således at revurdere den kliniske effekt af antibiotikabehandling rapporteret i det tidligere danske studie ved et års (12 måneder) opfølgning. Efterforskere vil bruge det samme primære resultatmål (RMDQ), men effekten vil blive evalueret hos patienter med MCs type I eller MCs type II, da efterforskerne, som skitseret ovenfor, hævder, at nogle MCs type I-patienter kan klassificeres som MCs type II-patienter og omvendt afhængig af magnetstyrken af ​​de anvendte MR-maskiner, og MC'er type I og type II repræsenterer højst sandsynligt en fælles proces (som kan påvirkes af en fælles behandling) (hypotese A). Som et sekundært mål (SO 1) vil efterforskerne evaluere effekten af ​​Amoxicillin versus placebo på RMDQ ved et års (12 måneder) opfølgning separat hos patienter med henholdsvis type I og type II MC'er (hypotese B og C).

Udforskende og centrale understøttende mål (KSO'er) og endepunkter:

• KSO 2. At evaluere effekten af ​​Amoxicillin versus placebo på Oswestry Disability Index (ODI) ved et års (12 måneder) opfølgning i hele kohorten af ​​inkluderede patienter (hypotese D).
• KSO 3. At evaluere effekten af ​​Amoxicillin versus placebo på LBP-intensitet ved et års (12 måneder) opfølgning i hele kohorten af ​​inkluderede patienter (hypotese E).
• KSO 4. At evaluere om det korte tau inversion recovery (STIR) signal (intensitet og omfang) af MC'er på baseline MR forudsiger ændring i RMDQ fra baseline til et års (12 måneder) opfølgning (hypotese F).
• KSO 5. For at vurdere om ændring i STIR-signal (intensitet og omfang) af MC'er ved et års (12 måneder) opfølgning er relateret til ændring i RMDQ fra baseline til et års (12 måneder) opfølgning (hypotese G).
• KSO 6. At evaluere effekten af ​​Amoxicillin versus placebo på sundhedsrelateret livskvalitet (EQ-5D) efter et års (12 måneder) opfølgning i hele kohorten af ​​inkluderede patienter (hypotese H).
• For at evaluere omkostningseffektiviteten af ​​Amoxicillin versus placebo efter et års (12 måneder) opfølgning i hele kohorten af ​​inkluderede patienter.
• For at evaluere om positive smerteprovokationstest ved baseline forudsiger ændring i RMDQ efter et års (12 måneder) opfølgning.
• At evaluere forskellen i forekomst af AE'er og SAE'er mellem de to interventionsgrupper fra inklusion til et års (12 måneder) opfølgning i hele kohorten af ​​inkluderede patienter.
• At evaluere, separat i de to interventionsgrupper, om mangel på en klinisk vigtig forbedring i henholdsvis RMDQ, ODI og LBP intensitet fra baseline til post-behandling (100-das efter start af behandling) er forbundet med mangel på en klinisk vigtig forbedring af disse resultater fra baseline til et års (12 måneder) opfølgning.

• Yderligere kliniske mål og endepunkter: At evaluere effekten af ​​Amoxicillin versus placebo på:

  • RMDQ ved et års (12 måneder) opfølgning separat hos patienter, der tidligere har gennemgået rygoperationer for diskusprolaps, og patienter, der IKKE tidligere har gennemgået rygoperationer for diskusprolaps.
  • andre resultatmål, der ikke er nævnt ovenfor (bensmerteintensitet, timer med LBP i løbet af de sidste 4 uger, gener, dage med sygefravær, co-interventioner, patienters tilfredshed, global oplevet effekt) efter et års (12 måneder) opfølgning i hele kohorten af ​​inkluderede patienter
  • sekundære udfaldsmål efter et års (12 måneder) opfølgning separat hos patienter med henholdsvis type I og type II MC'er ved baseline
  • primære og sekundære resultater måler efterbehandling (100 dage efter behandlingsstart) i hele kohorten og separat hos patienter med henholdsvis type I og type II MC'er ved baseline.
• Yderligere radiologiske mål og endepunkter: At vurdere, om karakteristika for MC'er på baseline MR forudsiger ændring i ODI, eller ændring i intensitet af LBP fra baseline til et års (12 måneder) opfølgning. At sammenligne ændring i karakteristika for MC'er fra inklusion til et års (12 måneder) opfølgning mellem behandlingsgrupper og at vurdere, om denne ændring i MC'er er relateret til ændring i RMDQ, ODI og smerteintensitet fra baseline til et år (12 måneder) opfølgning. For at bestemme pålideligheden af ​​forskellige MCs karakteristika ved forskellige MR-metoder. At vurdere sammenhængen mellem disse MC-karakteristika til hinanden og til kliniske variabler.

Genetiske mål og endepunkter: For at undersøge effekten af ​​Amoxicillin på epigenetiske mønstre, longitudinelle gen- og proteinekspression, genetisk variation, fra baseline til post-behandling (100 dage efter behandlingsstart) og fra baseline til et år (12 måneder) følger -up hos patienter med MC'er type I eller II, og for at evaluere sammenhænge med kliniske data.

Randomiseringslister vil blive oprettet ved hjælp af STATA 13 (StatCorp LP, College Station, TX, USA) og vil blive stratificeret efter MODIC type (1/2) og tidligere operation (ja/nej) med en 1:1:1:1 allokering og tilfældige blokstørrelser på 4 og 6. Dette vil sikre et tilsvarende antal patienter, der modtager antibiotika eller placebo inden for hvert stratum (1-MC'er type I, ingen tidligere rygoperationer for diskusprolaps, 2-MC'er type I, tidligere rygoperationer for diskusprolaps, 3-MC'er type II, ingen tidligere rygoperation for diskusprolaps og 4-MC'er type II, tidligere rygoperation for diskusprolaps). Efterforskerne har til hensigt at rekruttere to lige store patientgrupper, en med type I MC'er og en med type II MC'er, for at evaluere behandlingseffekten separat i hver MC type gruppe og ikke kun i den samlede prøve. Efterforskerne vil opnå dette ved stratificeret randomisering som forklaret ovenfor, og efterforskerne vil stoppe inklusion af de to MCs type II strata (med og uden tidligere kirurgi), når efterforskerne har nok MCs type II patienter, og fortsætte inklusion af de to MCs type I lag (eller omvendt). Patienter er stratificeret for tidligere rygoperationer for diskusprolaps (Ja/Nej), da det ikke er klart, hvordan de lavvirulente anaerobe organismer får adgang til diskus (under normal bakteriæmi eller som følge af intraoperativ kontaminering). Stratificering for tidligere rygkirurgi for diskusprolaps vil derfor sikre en afbalanceret fordeling af denne potentielle infektionskilde mellem grupper.

Forskere har designet undersøgelsen med tilstrækkelig kraft til at evaluere behandlingseffekten separat i MC type I-gruppen og i MC type II-gruppen (forskerne vil inkludere lige mange Modic I- og Modic II-patienter i forsøget), men hovedanalysen vil være i hele kohorten af ​​patienter med MC'er type I eller II. I effektberegninger for hver MC-typegruppe brugte efterforskerne en tosidet alfa på 0,05 og en potens på 0,90 og ønskede at kunne identificere en forskel i gennemsnitlig RMDQ på 4 (SD 5) mellem de to behandlingsgrupper efter 12 måneder -op. Den minimale vigtige forskel i gennemsnitlig RMDQ mellem grupper er ikke klar, men en ændring i RMDQ på 2-3 hos individuelle patienter over tid er meget usandsynligt at være vigtig og kan repræsentere målefejl. Efterforskerne brugte derfor en forskel på 4 i gennemsnitlig RMDQ mellem grupper i effektberegningerne. SD på 5 er inden for det øvre område af almindeligt rapporterede SD'er for RMDQ hos patienter med vedvarende LBP.

En til-sidet alfa 0,05 (dvs. 95 % konfidensinterval), en power 90, forholdet mellem prøvestørrelse 1 (antibiotikagruppe/placebogruppe) og en forskel i RMDQ 4 (SD 5) resulterer i en prøvestørrelse på 33 i hver behandlingsgruppe eller 66 i begge behandlingsgrupper ; dvs. 132 i den samlede prøve (begge MC-typegrupper). Den danske RCT af Albert et al 2013 havde 11 % frafald. Ved at tilføje 20 % for frafald (26 patienter) beregnede efterforskerne, at de skulle inkludere 158 patienter i undersøgelsen, rundet op til 160 patienter: 80 patienter med type I MC'er og 80 patienter med type II MC'er. Undersøgelsen fortsætter inklusion, indtil 80 patienter er inkluderet i MC-typegruppen, der er langsommere med at rekruttere, hvilket indebærer inklusion af mindst 80 patienter i den anden MC-typegruppe og mindst 160 patienter i alt.

Data om hovedresultatet vil blive analyseret af en statistiker, der er blindet for gruppestatus. De primære analyser (hovedresultat) vil være ved intention-to-treat i hele kohorten af ​​patienter med MC'er type I eller II ved hjælp af en ANCOVA-analyse justeret for baseline RMDQ-score. Signifikansniveauet vil være 0,05. Efterforskere vil rapportere p-værdien med 95 % CI. ANCOVA-analyse, justeret for baseline RMDQ-score, vil også blive brugt til at undersøge hovedresultatet separat i delprøverne af type I og II MSc. Signifikansniveauet vil stadig være 0,05. Efterforskere vil rapportere den nøjagtige p-værdi med 95 % CI for hver af de to delprøver. Til de sekundære udfaldsmål vil også ANCOVA-analyse blive brugt med justering for baseline-værdier og i overensstemmelse med intention to treat (ITT). Analysen vil blive udført i hele kohorten af ​​patienter med MC'er type I eller II med et signifikansniveau på 0,05 og separat i de to delprøver af type I og II MSc. Efterforskere vil rapportere p-værdien med 95 % CI. Analyser af MRI-resultater vil omfatte analyser af observatøroverensstemmelse (kappa, McNemars-test, Bland Altmann-plot) og multiple regressionsanalyser for at vurdere sammenhænge med kliniske variabler.

Som sekundær analyse vil efterforskere udføre responder-analyser af RMDQ for at supplere fortolkningen af ​​hovedanalysen. De vil analysere, om en højere andel af patienter med MC'er type I eller II ved baseline rapporterer en klinisk relevant forbedring af deres RMDQ-score fra baseline til et års (12 måneder) opfølgning i antibiotikabehandlingsgruppen end i placebogruppen. Analyse (chi-square test) vil blive udført for tre forskellige cut-offs (henholdsvis >75%, >50% og >30% forbedring af RMDQ score fra baseline til et års opfølgning). Intention-to-treat (ITT) principper vil blive brugt, og signifikansniveauet vil være 0,05. Efterforskere vil rapportere den nøjagtige p-værdi og det antal, der skal behandles (NNT) med 95 % CI.

Analyser af MRI-resultater vil omfatte analyser af observatøroverensstemmelse (kappa, McNemars-test, Bland Altmann-plot) og multiple regressionsanalyser for at vurdere sammenhænge med kliniske variabler. Omkostningseffektivitet vil blive analyseret som forskellen i omkostninger mellem de 2 behandlingsgrupper divideret med deres forskel i opnåede QALYs. Resultaterne vil blive præsenteret som et inkrementelt omkostningseffektivitetsforhold (ICER).

Ud over de målte resultater på listen, vil følgende blive evalueret:

• For at kontrollere blinding: Patienterne vil blive spurgt, hvilken undersøgelsesmedicin (Amoxicillin / placebo / usikker), de tror, ​​de har fået. Tidspunkter: efterbehandling (100 dage efter start af intervention) og et år (12 måneder) efter start af intervention.
• At evaluere overholdelse af medicinprotokollen; Patienterne vil hver uge i interventionsperioden blive spurgt, hvor mange dage den sidste uge de tog undersøgelsesmedicinen (0-7)). Ved efterbehandling (100 dage efter behandlingsstart); Kapseltælling vil blive udført af en apoteker.
• Uønskede hændelser vil blive registreret og CTC-kodet ved hvert studiebesøg (=månedligt) i interventionsperioden af ​​de primære investigatorer.

EudraCT nr: 2013-004505-14