Metody ke zlepšení výdechového průtoku kašle a objemu plic u dětí s NMD

Současné možnosti respirační péče u dětí s NMD zahrnují četná zařízení a byla navržena léčba pro zlepšení clearance sekrece a plicních funkcí u velmi oslabených pacientů. Bohužel rozhodnutí o léčbě jsou stále založena jen na osobním názoru. Zejména neexistují téměř žádné pečlivě provedené studie o nejlepších formách respirační terapie u dětí s NMD. Běžně používané možnosti léčby jsou nejlépe uvedeny pod následujícími nadpisy:

1. Fyzioterapie hrudníku. Tento široký pojem zahrnuje řadu terapií, které zahrnují posturální drenáž, ruční poklep a vibrace hrudníku. Těmto léčbám často předcházejí inhalační léky určené k mobilizaci sekretů (zvlhčování, hypertonický fyziologický roztok, Dornase alfa). Fyzioterapie hrudníku byla rozsáhle studována u cystické fibrózy(13), ale neexistují žádné prospektivní studie jejího použití u dětí s NMD. Absence jakýchkoli důkazů o jasném dlouhodobém přínosu v kombinaci s potřebou vyškoleného asistenta omezila aplikaci hrudní terapie na hospitalizaci akutních exacerbací.
2. Stohování dechu. Inspirační objem plic lze zvýšit „skládáním“ opakovaných inhalací. To umožňuje větší průtok kašle se zlepšenou clearance sekrece. Nejjednodušší metodou je použití sáčku, obličejové masky a jednocestného ventilu. Inspirační objem lze také zvýšit pomocí mechanických nebo neinvazivních ventilátorů, i když je třeba dbát na to, aby nedošlo k nadměrnému nafouknutí a barotraumatu(14). Fáze kašle po insuflaci je často zesílena zevním stlačením hrudníku nebo břicha (manuálně asistovaný kašel). I když existují důkazy, že hromadění dechu, s manuálně asistovaným odkašláváním nebo bez něj, může zvýšit objem plic a maximální průtoky kašle(15), neexistují žádné prospektivní studie, které by zkoumaly dlouhodobé účinky.
3. Mechanická insuflace-exsuflace. Zařízení v této skupině nafukují plíce inspirační fází pozitivního tlaku, po níž rychle následuje fáze výdechu s negativním tlakem(16). Jsou široce používány a doporučovány, ale chybí prospektivní výzkumná podpora. Stejně jako u nádechu, existují důkazy o krátkodobém zlepšení objemu plic a průtoku kašle(17) po léčbě MI-E. Existují také retrospektivní přehledy, které naznačují, že tato technika je u dětí účinná a dobře tolerovaná(18). Neexistují však žádné prospektivní kontrolované studie MI-E u dospělých ani u dětí.
4. Oscilace dýchacích cest. Byla vyvinuta různá zařízení pro superponování toku oscilačních vln přes normální dýchání. Oscilační tlaková vlna má pomoci mobilizovat sekrety a rozšířit atelektické oblasti plic. Toho lze dosáhnout externí vibrační vestou nebo přímo do dýchacích cest přes obličejovou masku. Prospektivní studie vibrační vesty ukázala, že nemá žádný přínos(19). Existuje však výzkum, že oscilace přes masku je prospěšná jak v krátkodobých(20), tak v dlouhodobých studiích(21).

Nováčkovi v tomto důležitém tématu by bylo odpuštěno, že nedostatek výzkumných důkazů je těžké uvěřit. Děti s NMD jsou velmi komplexní problémy řízení a spotřebovávají mnoho nemocničních zdrojů. Mechanická zařízení hrazená pojišťovnami nebo vládami stojí každý mnoho tisíc dolarů – jistě by všechny tyto peníze a čas měly být založeny na nějaké formě důkazů? Bohužel tomu tak není. Dva velké přehledy managementu NMD jak britskou(2) tak americkou(22) hrudní společností zdůraznily tento nedostatek důkazů. Oba dospěli k závěru, že hlavním požadavkem v managementu těchto dětí je výzkum.

Základní otázkou v péči o děti s NMD je, zda včasné zavedení účinné respirační terapie zpomalí pokles plicních funkcí a pomůže udržet tyto děti mimo nemocnici. To vyžaduje dlouhodobé studie používání terapií, o nichž je známo, že jsou účinné, alespoň v krátkodobém horizontu. Takový důkaz – ani krátkodobý důkaz účinnosti, není k dispozici. Naše studie není případem srovnávání nové léčby se zavedenou terapií, je případem posouzení současných široce používaných léčebných postupů s cílem zjistit, zda mají nějaké měřitelné přínosy. Nejlepší ze tří studovaných technik pak vytvoří základ pro dlouhodobou studii rané intervence.

CÍLE.

Krátkodobé, střednědobé a dlouhodobé cíle studie jsou následující:

1. Krátkodobý cíl.

   Hlavním krátkodobým cílem je odpovědět na následující výzkumné otázky:

   • Zvyšují přetlakové reparační fyzioterapeutické přístroje objem plic a vrcholné průtoky kašle u dětí s nervosvalovým onemocněním?
   • Pokud existuje měřitelný vliv na mechaniku plic, který ze tří nejpoužívanějších přístrojů přináší největší přínos?
2. Střednědobý cíl. Za předpokladu, že vyšetřovatelé mohou prokázat, že jedno ze tří zařízení má významný příznivý krátkodobý účinek na mechaniku plic, použijí toto zařízení v mnohem dlouhodobější studii. To bude zkoumat možnost, že včasná intervence s účinnou fyzioterapií zpomalí pokles plicních funkcí u dětí s NMD. Toto je jedna z hlavních otázek v managementu dětí s NMD a nikdy nebyla řešena.
3. Dlouhodobý cíl. Tento návrh je třetí v naší sérii plánovaných studií o dětech s NMD. Naším dlouhodobým cílem je pomoci založit management pacientů s touto skupinou onemocnění na pevné výzkumné bázi.

METODA VÝZKUMU. Nábor pacientů. Pacienti zařazení na kliniku NMD v dětské nemocnici budou nejprve o studii informováni dopisem podepsaným ředitelem kliniky NMD Dr. Selbym. Při jejich další rutinní návštěvě na klinice se na ně obrátí jeden ze dvou PI (Dr. Seear nebo Dr. Selby). Dostanou více informací o studii a leták s podrobnostmi. Jakmile budou mít čas zvážit informace, budou vyzváni, aby se zapsali do studie.

Způsobilost pacienta. Studie je otevřena dětem s nervosvalovým onemocněním jakéhokoli typu, které jsou zařazeny na NMD klinice v dětské nemocnici. Hlavními cílovými body budou měření funkce plic, takže děti budou muset být dostatečně staré, aby mohly proces testování provést. U kognitivně normálních dětí je to obvykle 5 až 6 let věku. Všechna tři ošetření jsou podávána pomocí obličejové masky, takže kromě nedostatku souhlasu a klinické nestability budou jedinými dalšími vylučovacími kritérii faktory, které omezují použití obličejové masky. Děti se špatným utěsněním masky kvůli strukturálním abnormalitám obličeje nebo děti s tracheostomií nebudou pro studii způsobilé.

Obecný design studie. Po zápisu z kliniky NMD budou děti studovány v dávkách po 15. Každá šarže bude studována během tří po sobě jdoucích pracovních dnů, aby všechny mohly dostat tři ošetření. V každém dni studie bude patnáctičlenná skupina náhodně rozdělena do skupin po pěti, aby podstoupila jednu ze tří fyzioterapeutických procedur. Každý účastník obdrží na konci studie všechny léčby a následně je považován za jednu skupinu. Randomizace odstraňuje možnost vidět účinek, který může být způsoben kombinací a nikoli individuální léčbou. Před a po každé léčbě budou měřeny testy funkce plic zaměstnanci studie, kteří nejsou zaslepeni vůči typu léčby. Testy respiračních funkcí provedené před a po každém ošetření budou pro každý z přístrojů stejné. Na konci období studie pro tuto šarži každé dítě dokončí tři léčby.

Studujte léčebné protokoly.

Vzhledem k absenci podrobných výzkumných studií neexistují žádné široce přijímané protokoly, které by upravovaly tři studované léčby. Po diskuzi s fyzioterapeuty a respiračními techniky navrhli výzkumníci tři protokoly studie tak, aby reprezentovaly uznávanou běžnou praxi. Každé ošetření bude provádět kvalifikovaný fyzioterapeut, který je obeznámen s klinickým používáním přístroje. Léčbu bude také sledovat lékař v každé ze tří ošetřoven. Každé dítě dostane následující studijní léčby v náhodném pořadí během tří po sobě jdoucích pracovních dnů:

Měřené koncové body. Účinky tří respiračních ošetření budou hodnoceny pomocí standardních plicních funkčních testů. Před každým ošetřením bude získána základní linie. Opakované testy budou provedeny ihned po ošetření, poté o ½, 1 a 2 hodiny později. Srovnávací prediktivní hodnoty plicních funkcí jsou založeny na algoritmech, které se spoléhají na výšku pacienta. U dětí s těžkou deformací páteře se jako náhrada výšky použije rozpětí paží. Všechny testy budou prováděny kvalifikovanými dýchacími techniky pomocí pravidelně udržovaného a kalibrovaného zařízení. Personál provádějící měření, hlášení a uchovávání výsledků bude vůči terapii dítěte zaslepen. Jiné testy běžně používané při hodnocení dětí s NMD, jako je oxymetrie a kapnografie, nebudou měřeny, protože je nepravděpodobné, že by se během krátké doby studie změnily. Budou měřeny následující koncové body: objem plic, výdechové průtoky při kašli a svalová síla.

STATISTICKÁ ANALÝZA. Měřené koncové body. Existují 4 měřené koncové body: vitální kapacita (FVC v ml), maximální výdechové průtoky (PEF v L/min), plus maximální inspirační a exspirační tlak (MIP a MEP v cm H2O). Všechny jsou spojité proměnné, takže budou vyjádřeny jako průměr +/- jedna standardní odchylka. Kromě grafické prezentace výsledků bude jediným statistickým testem srovnání hodnot před léčbou a po léčbě pro každou ze čtyř proměnných.

Velikost vzorku. Před provedením dlouhodobé studie včasné intervence s jedním z těchto tří zařízení by si výzkumníci chtěli být alespoň na 80 % jisti, že mají zařízení, které je schopno zajistit významné zlepšení mechaniky plic (20% zlepšení po léčbě mechanika). Existuje více než sto typů NMD u dětí a vyšetřovatelé budou testovat léčebné účinky tří zařízení. Bohužel v současné době neexistuje žádný spolehlivý důkaz pro velikost (nebo dokonce existenci) jakéhokoli účinku léčby a také standardní odchylku jakéhokoli účinku. Neexistují také žádné důkazy o variaci léčby při použití u různých podtypů NMD. Neexistují žádná základní data, na kterých by se dal založit výpočet velikosti vzorku. Vyšetřovatelé by museli provést tolik odhadů, že by vypočítané číslo nemělo žádnou spolehlivost. Naší jedinou odpovědí může být pokusit se přihlásit co nejvíce dětí. Na klinice NMD je přes 200 dětí. Vyšetřovatelé doufají, že se jim podaří zapsat alespoň 100 z nich.

Statistické testy. Jakýkoli účinek léčby bude detekován porovnáním základních funkčních plicních testů s hodnotami po léčbě naměřenými 0, 1/2, 1 a 2 hodiny po ukončení léčby. Základní hodnoty každého dítěte budou sloužit jako jeho vlastní kontroly. Vícenásobné srovnání hodnot před a po bude provedeno pomocí analýzy rozptylu s Tukeyho post-hoc testem.