Metody poprawy wydechowego przepływu kaszlowego i objętości płuc u dzieci z NMD

Obecne opcje opieki oddechowej u dzieci z NMD obejmują liczne urządzenia i zaproponowano terapie poprawiające klirens wydzieliny i czynność płuc u bardzo słabych pacjentów. Niestety decyzje dotyczące leczenia nadal opierają się na niewiele więcej niż osobistej opinii. W szczególności prawie nie ma starannie przeprowadzonych badań nad najlepszymi formami terapii oddechowej u dzieci z NMD. Powszechnie stosowane opcje leczenia najlepiej wymienić w następujących nagłówkach:

1. Fizjoterapia klatki piersiowej. To szerokie pojęcie obejmuje szereg terapii obejmujących drenaż ułożeniowy, opukiwanie ręczne i wibracje klatki piersiowej. Zabiegi te często poprzedzone są lekami wziewnymi mającymi na celu mobilizację wydzieliny (nawilżanie, sól fizjologiczna hipertoniczna, Dornase alfa). Fizjoterapia klatki piersiowej była szeroko badana w mukowiscydozie(13), ale nie ma prospektywnych badań dotyczących jej stosowania u dzieci z NMD. Brak jakichkolwiek dowodów na wyraźne długoterminowe korzyści w połączeniu z potrzebą przeszkolonego asystenta ograniczył zastosowanie terapii klatki piersiowej do leczenia szpitalnego ostrych zaostrzeń.
2. Układanie oddechu. Wdechową objętość płuc można zwiększyć poprzez „nakładanie” powtarzanych inhalacji. Pozwala to na większy przepływ kaszlu z lepszym usuwaniem wydzieliny. Najprostszą metodą jest użycie worka, maski na twarz i zaworu jednokierunkowego. Objętość wdechową można również zwiększyć za pomocą respiratorów mechanicznych lub nieinwazyjnych, chociaż należy zachować ostrożność, aby uniknąć nadmiernego nadmuchania i barotraumy(14). Faza kaszlu po insuflacji jest często wzmacniana przez zewnętrzne uciskanie klatki piersiowej lub brzucha (kaszel wspomagany ręcznie). Chociaż istnieją dowody na to, że układanie oddechów z kaszlem wspomaganym ręcznie lub bez niego może zwiększać objętość płuc i szczytowe przepływy kaszlu(15), nie ma prospektywnych badań oceniających skutki długoterminowe.
3. Mechaniczna insuflacja – ekssuflacja. Urządzenia z tej grupy napełniają płuca fazą wdechu z dodatnim ciśnieniem, po której szybko następuje faza wydechu z ujemnym ciśnieniem(16). Są szeroko stosowane i zalecane, ale brakuje prospektywnego wsparcia badawczego. Podobnie jak w przypadku układania oddechów, istnieją dowody na krótkotrwałą poprawę objętości płuc i przepływów podczas kaszlu(17) po leczeniu MI-E. Istnieją również przeglądy retrospektywne sugerujące, że technika ta jest skuteczna i dobrze tolerowana przez dzieci(18). Nie ma jednak prospektywnych kontrolowanych badań MI-E ani u dorosłych, ani u dzieci.
4. Oscylacja dróg oddechowych. Opracowano różne urządzenia do nakładania przepływu fal oscylacyjnych na normalne oddychanie. Oscylująca fala ciśnienia ma za zadanie wspomóc mobilizację wydzielin i poszerzyć niedodmowe obszary płuc. Można to osiągnąć za pomocą zewnętrznej kamizelki wibracyjnej lub dostarczyć bezpośrednio do dróg oddechowych przez maskę twarzową. Prospektywne badanie kamizelki wibracyjnej wykazało, że nie przyniosła ona żadnych korzyści(19). Istnieją jednak badania, które wykazały, że oscylacja przez maskę jest korzystna zarówno w badaniach krótkoterminowych(20), jak i długoterminowych(21).

Nowicjuszowi w tym ważnym temacie wybaczono by trudność w uwierzenie w brak dowodów naukowych. Dzieci z NMD mają bardzo złożone problemy z zarządzaniem i pochłaniają dużo zasobów szpitalnych. Urządzenia mechaniczne opłacane przez firmy ubezpieczeniowe lub rządy kosztują wiele tysięcy dolarów za sztukę - czy z pewnością wszystkie te pieniądze i czas powinny opierać się na jakiejś formie dowodów? Niestety tak nie jest. Dwa obszerne przeglądy dotyczące leczenia NMD, zarówno przez brytyjskie (2), jak i amerykańskie (22) towarzystwa zajmujące się torakologią, podkreśliły ten brak dowodów. Obaj doszli do wniosku, że głównym wymogiem w leczeniu tych dzieci są badania.

Głównym pytaniem w leczeniu dzieci z NMD jest to, czy wczesne wprowadzenie skutecznej terapii oddechowej spowolni pogarszanie się czynności płuc i pomoże utrzymać te dzieci z dala od szpitala. Wymaga to długoterminowych badań stosowania terapii, o których wiadomo, że są skuteczne, przynajmniej w krótkim okresie. Takie dowody – nawet krótkoterminowe dowody skuteczności – nie są dostępne. Nasze badanie nie polega na porównaniu nowego leczenia z terapią ustaloną, ale na ocenie obecnie szeroko stosowanych metod leczenia w celu ustalenia, czy przynoszą one wymierne korzyści. Najlepsza z trzech badanych technik będzie następnie stanowić podstawę do długoterminowego badania wczesnej interwencji.

CELE.

Krótko-, średnio- i długoterminowe cele badania są następujące:

1. Cel krótkoterminowy.

   Głównymi celami krótkoterminowymi są odpowiedzi na następujące pytania badawcze:

   • Czy nadciśnieniowe urządzenia do fizjoterapii reparacyjnej zwiększają objętość płuc i szczytowe przepływy kaszlu u dzieci z chorobami nerwowo-mięśniowymi?
   • Jeśli istnieje wymierny wpływ na mechanikę płuc, które z trzech najczęściej używanych urządzeń przynosi największe korzyści?
2. Cel średniookresowy. Zakładając, że badacze mogą wykazać, że jedno z trzech urządzeń ma znaczący korzystny krótkoterminowy wpływ na mechanikę płuc, badacze wykorzystają to urządzenie w znacznie dłuższym badaniu. To zbada możliwość, że wczesna interwencja ze skuteczną fizjoterapią spowolni pogorszenie czynności płuc u dzieci z NMD. Jest to jedno z głównych pytań w postępowaniu z dziećmi z NMD i nigdy nie zostało poruszone.
3. Cel długoterminowy. Ta propozycja jest trzecią z naszej serii planowanych badań dotyczących dzieci z NMD. Naszym długoterminowym celem jest wsparcie leczenia pacjentów z tą grupą chorób na solidnych podstawach badawczych.

METODA BADAŃ. Rekrutacja pacjentów. Pacjenci zapisani do poradni NMD w szpitalu dziecięcym zostaną wstępnie poinformowani o badaniu listem podpisanym przez dyrektora kliniki NMD dr Selby. Podczas następnej rutynowej wizyty w klinice podejdzie do nich jeden z dwóch PI (dr Seear lub dr Selby). Otrzymają więcej informacji na temat badania i ulotkę ze szczegółami. Gdy będą mieli czas na rozważenie tych informacji, zostaną zaproszeni do wzięcia udziału w badaniu.

Kwalifikacja pacjenta. Badanie jest otwarte dla dzieci z chorobami nerwowo-mięśniowymi dowolnego typu, które są zapisane do kliniki NMD w szpitalu dziecięcym. Głównymi punktami końcowymi będą pomiary czynności płuc, więc dzieci będą musiały być wystarczająco duże, aby przeprowadzić proces testowania. Dla kognitywnie normalnych dzieci jest to zwykle 5 do 6 lat. Wszystkie trzy zabiegi są wykonywane z użyciem maski na twarz, więc oprócz braku zgody i niestabilności klinicznej jedynymi innymi kryteriami wykluczenia będą czynniki ograniczające użycie maski na twarz. Dzieci ze słabą szczelnością maski z powodu nieprawidłowości strukturalnych twarzy lub z tracheostomią nie będą kwalifikować się do badania

Ogólny projekt badania. Po przyjęciu z kliniki NMD dzieci będą badane w grupach po 15 osób. Każda partia będzie badana przez trzy kolejne dni tygodnia, aby wszyscy mogli otrzymać trzy zabiegi. W każdym z dni badania piętnastoosobowa grupa zostanie losowo podzielona na grupy pięcioosobowe, aby otrzymać jeden z trzech zabiegów fizjoterapeutycznych. Każdy uczestnik otrzyma wszystkie zabiegi na koniec badania, a następnie zostanie uznany za jedną grupę. Randomizacja eliminuje szansę zobaczenia efektu, który może być spowodowany kombinacją, a nie indywidualnym leczeniem. Przed i po każdym z zabiegów personel badawczy nie znający rodzaju leczenia będzie mierzyć testy czynnościowe płuc. Testy czynności układu oddechowego wykonane przed i po każdym zabiegu będą takie same dla każdego z urządzeń. Do końca okresu badania dla tej partii każde dziecko ukończy trzy zabiegi.

Przestudiuj protokoły leczenia.

Wobec braku szczegółowych badań naukowych nie ma powszechnie akceptowanych protokołów regulujących trzy badane metody leczenia. Po dyskusji z fizjoterapeutami i technikami oddechowymi badacze zaprojektowali trzy protokoły badań, tak aby były one reprezentatywne dla przyjętej powszechnej praktyki. Każdy zabieg będzie prowadzony przez wykwalifikowanego fizjoterapeutę, który jest zaznajomiony z klinicznym zastosowaniem urządzenia. Leczenie będzie również monitorowane przez lekarza w każdym z trzech gabinetów zabiegowych. Każde dziecko otrzyma następujące badane leki w losowej kolejności przez trzy kolejne dni tygodnia:

Zmierzone punkty końcowe. Efekty trzech zabiegów oddechowych zostaną ocenione za pomocą standardowych testów czynnościowych płuc. Linia bazowa zostanie uzyskana przed każdym zabiegiem. Powtórne badania zostaną wykonane bezpośrednio po zabiegu, następnie po ½, 1 i 2 godzinach. Porównawcze wartości prognostyczne funkcji płuc są oparte na algorytmach opartych na wzroście pacjenta. U dzieci z poważnymi deformacjami kręgosłupa rozpiętość ramion będzie używana jako substytut wzrostu. Wszystkie testy będą przeprowadzane przez wykwalifikowanych techników oddechowych przy użyciu regularnie konserwowanego i kalibrowanego sprzętu. Personel dokonujący pomiarów, raportujący i przechowujący wyniki będzie ślepy na terapię dziecka. Inne testy powszechnie stosowane w ocenie dzieci z NMD, takie jak oksymetria i kapnografia, nie będą mierzone, ponieważ jest mało prawdopodobne, że ulegną zmianie w krótkim czasie trwania badania. Zostaną zmierzone następujące punkty końcowe: objętość płuc, przepływy wydechowe kaszlu i siła mięśni.

ANALIZA STATYSTYCZNA. Zmierzone punkty końcowe. Istnieją 4 mierzone punkty końcowe: pojemność życiowa (FVC w ml), szczytowe przepływy wydechowe (PEF w l/min) oraz maksymalne ciśnienie wdechowe i wydechowe (MIP i MEP w cm H2O). Wszystkie są zmiennymi ciągłymi, więc zostaną wyrażone jako średnia +/- jedno odchylenie standardowe. Poza graficzną prezentacją wyników jedynym testem statystycznym będzie porównanie wartości przed i po leczeniu dla każdej z czterech zmiennych.

Wielkość próbki. Przed podjęciem długoterminowego badania wczesnej interwencji z użyciem jednego z tych trzech urządzeń, badacze chcieliby mieć co najmniej 80% pewności, że mają urządzenie, które jest w stanie spowodować znaczną poprawę mechaniki płuc (poprawa o 20% w okresie po leczeniu mechanika). Istnieje ponad sto rodzajów NMD u dzieci, a badacze będą testować efekty leczenia trzech urządzeń. Niestety, obecnie nie ma wiarygodnych dowodów na wielkość (lub nawet istnienie) jakiegokolwiek efektu leczenia, a także odchylenia standardowego jakiegokolwiek efektu. Nie ma również dowodów na zróżnicowanie leczenia stosowanego w różnych podtypach NMD. Nie ma podstawowych danych, na których można by oprzeć obliczenie wielkości próby. Badacze musieliby dokonać tak wielu domysłów, że obliczona liczba nie byłaby wiarygodna. Naszą jedyną odpowiedzią może być próba zapisania jak największej liczby dzieci. W poradni NMD przebywa ponad 200 dzieci. Badacze mają nadzieję, że uda im się zarejestrować co najmniej 100 z nich.

Testy statystyczne. Każdy efekt leczenia zostanie wykryty przez porównanie podstawowych testów czynnościowych płuc z wartościami po leczeniu, zmierzonymi 0, 1/2, 1 i 2 godziny po zakończeniu leczenia. Wartości bazowe każdego dziecka będą służyć jako jego własne kontrole. Wielokrotne porównania wartości przed i po zostaną wykonane przy użyciu analizy wariancji z testem post-hoc Tukeya.