Methoden om de expiratoire hoeststroom en het longvolume bij kinderen met NMD's te verbeteren

De huidige opties voor respiratoire zorg bij kinderen met NMD's omvatten tal van apparaten en er zijn behandelingen voorgesteld om de secretieklaring en de longfunctie bij zeer zwakke patiënten te verbeteren. Helaas zijn behandelbeslissingen nog steeds gebaseerd op weinig meer dan persoonlijke mening. Met name zijn er bijna geen zorgvuldig uitgevoerde onderzoeken naar de beste vormen van respiratoire therapie bij kinderen met NMD's. Veelgebruikte behandelingsopties kunnen het beste worden vermeld onder de volgende kopjes:

1. Borst fysiotherapie. Deze brede term dekt een scala aan therapieën, waaronder houdingsdrainage, manuele percussie en thoraxtrillingen. Deze behandelingen worden vaak voorafgegaan door inhalatiemedicatie die bedoeld is om secreties te mobiliseren (bevochtiging, hypertone zoutoplossing, Dornase alfa). Borstfysiotherapie is uitgebreid bestudeerd bij cystische fibrose(13), maar er zijn geen prospectieve studies over het gebruik ervan bij kinderen met NMD's. Het ontbreken van enig bewijs van een duidelijk voordeel op de lange termijn in combinatie met de behoefte aan een getrainde assistent, heeft de toepassing van thoraxtherapie beperkt tot intramurale behandeling van acute exacerbaties.
2. Adem stapelen. Het inspiratoire longvolume kan worden vergroot door herhaalde inhalaties te 'stapelen'. Dit zorgt voor een grotere hoeststroom met verbeterde secretieklaring. De eenvoudigste methode is het gebruik van een tas, mondkapje en een eenrichtingsventiel. Het inspiratoire volume kan ook worden vergroot met behulp van mechanische of niet-invasieve ventilatoren, hoewel er voor moet worden gezorgd dat overmatige inflatie en barotrauma worden vermeden(14). De hoestfase na insufflatie wordt vaak versterkt door externe compressie van borst of buik (manueel geassisteerde hoest). Hoewel er aanwijzingen zijn dat het opstapelen van de adem, met of zonder manueel geassisteerde hoest, het longvolume en de piekhoestflow kan verhogen(15), zijn er geen prospectieve studies om langetermijneffecten te bestuderen.
3. Mechanische insufflatie-exsufflatie. Apparaten in deze groep blazen de long op met een inspiratoire positieve-drukfase, snel gevolgd door een negatieve-druk-uitademfase(16). Ze worden veel gebruikt en aanbevolen, maar prospectieve onderzoeksondersteuning ontbreekt. Net als bij het stapelen van de adem zijn er aanwijzingen voor verbetering op korte termijn van het longvolume en de hoeststroom(17) na MI-E-behandeling. Er zijn ook retrospectieve beoordelingen die suggereren dat de techniek effectief is en goed wordt verdragen door kinderen(18). Er zijn echter geen prospectieve gecontroleerde onderzoeken naar MI-E bij volwassenen of kinderen.
4. Luchtweg oscillatie. Er zijn verschillende apparaten ontwikkeld om een ​​oscillerende golfstroom over de normale ademhaling heen te leggen. De oscillerende drukgolf is bedoeld om secreties te helpen mobiliseren en atelectatische delen van de long uit te zetten. Dit kan worden bereikt door een extern vibrerend vest of rechtstreeks in de luchtweg te brengen via een gezichtsmasker. Prospectief onderzoek naar het trilvest toonde aan dat het geen voordeel had(19). Er bestaat echter onderzoek dat oscillatie via masker gunstig is voor zowel korte(20) als langetermijnstudies(21).

Het zou de nieuwkomer in dit belangrijke onderwerp worden vergeven dat hij het gebrek aan onderzoeksbewijs moeilijk te geloven vindt. Kinderen met NMD's zijn zeer complexe managementproblemen en ze verbruiken veel ziekenhuismiddelen. De mechanische apparaten die door verzekeringsmaatschappijen of overheden worden betaald, kosten vele duizenden dollars per stuk - al dit geld en deze tijd moet toch gebaseerd zijn op een of andere vorm van bewijs? Helaas is dit niet het geval. Twee grote overzichten van de behandeling van NMD's door zowel de Britse(2) als de Amerikaanse(22) thoracale verenigingen benadrukten dit gebrek aan bewijs. Beiden kwamen tot de conclusie dat de belangrijkste vereiste bij de behandeling van deze kinderen onderzoek is.

De belangrijkste vraag bij de behandeling van kinderen met NMD's is of een vroege introductie van effectieve ademhalingstherapie de achteruitgang van de longfunctie zal vertragen en zal helpen om deze kinderen uit het ziekenhuis te houden. Dat vereist langetermijnstudies naar het gebruik van therapieën waarvan bekend is dat ze effectief zijn, althans op korte termijn. Dergelijk bewijs - zelfs bewijs van werkzaamheid op korte termijn - is niet beschikbaar. Onze studie is geen geval van het vergelijken van een nieuwe behandeling met een gevestigde therapie, het is een geval van het beoordelen van huidige veelgebruikte behandelingen om te bepalen of ze enige meetbare voordelen hebben. De beste van de drie bestudeerde technieken vormt dan de basis voor een langetermijnonderzoek naar vroege interventie.

DOELSTELLINGEN.

De doelstellingen van het onderzoek op korte, middellange en lange termijn zijn als volgt:

1. Doelstelling op korte termijn.

   De belangrijkste doelstellingen op korte termijn zijn het beantwoorden van de volgende onderzoeksvragen:

   • Verhogen apparaten voor herstellende fysiotherapie met positieve druk het longvolume en de maximale hoeststroom bij kinderen met neuromusculaire aandoeningen?
   • Als er een meetbaar effect is op de longmechanica, welke van de drie meest gebruikte apparaten levert dan het grootste voordeel op?
2. Doelstelling op middellange termijn. Ervan uitgaande dat de onderzoekers kunnen aantonen dat een van de drie apparaten een significant gunstig kortetermijneffect heeft op de longmechanica, zullen de onderzoekers dat apparaat gebruiken in een veel langduriger onderzoek. Hierin wordt onderzocht of vroege interventie met effectieve fysiotherapie de achteruitgang van de longfunctie bij kinderen met NMD's kan vertragen. Dit is een van de belangrijkste vragen bij de behandeling van kinderen met NMA's en er is nooit aandacht aan besteed.
3. Doelstelling op lange termijn. Dit voorstel is het derde in onze reeks geplande studies over kinderen met NMD's. Onze langetermijndoelstelling is om het beheer van patiënten met deze groep ziekten te helpen baseren op een stevige onderzoeksbasis.

ONDERZOEKSMETHODE. Werving van patiënten. Patiënten die zijn ingeschreven in de NMD-kliniek in het kinderziekenhuis zullen in eerste instantie over het onderzoek worden geïnformeerd door middel van een brief die is ondertekend door de directeur van de NMD-kliniek, dr. Selby. Bij hun volgende routinebezoek aan de kliniek worden ze benaderd door een van de twee PI's (dr. Seear of dr. Selby). Ze krijgen meer informatie over het onderzoek en een hand-out met de details. Zodra ze tijd hebben gehad om de informatie te overwegen, zullen ze worden uitgenodigd om zich in te schrijven voor het onderzoek.

Geschiktheid van de patiënt. De studie staat open voor kinderen met neuromusculaire aandoeningen van welk type dan ook, die zijn ingeschreven in de NMD-kliniek in het kinderziekenhuis. De belangrijkste eindpunten zijn longfunctiemetingen, dus kinderen moeten oud genoeg zijn om het testproces uit te voeren. Voor cognitief normale kinderen is dit meestal 5 tot 6 jaar oud. Alle drie de behandelingen worden toegediend met een gezichtsmasker, dus afgezien van gebrek aan toestemming en klinische instabiliteit, zijn de enige andere uitsluitingscriteria factoren die het gebruik van een gezichtsmasker beperken. Kinderen met een slechte maskerafdichting als gevolg van structurele gezichtsafwijkingen of kinderen met een tracheostomie komen niet in aanmerking voor het onderzoek

Algemeen studieontwerp. Na inschrijving bij de NMD-kliniek worden kinderen in groepjes van 15 onderzocht. Elke batch wordt gedurende drie opeenvolgende weekdagen bestudeerd, zodat ze allemaal de drie behandelingen kunnen krijgen. Op elk van de studiedagen wordt de groep van vijftien gerandomiseerd in groepen van vijf verdeeld over één van de drie behandelingen fysiotherapie. Elke deelnemer krijgt aan het einde van het onderzoek alle behandelingen en wordt vervolgens als één groep beschouwd. Randomisatie verwijdert de kans op het zien van een effect dat mogelijk te wijten is aan een combinatie en niet aan een individuele behandeling. Voor en na elk van de behandelingen zullen longfunctietesten worden gemeten door onderzoekspersoneel dat blind is voor het type behandeling. De tests van de ademhalingsfunctie die voor en na elke behandeling worden uitgevoerd, zijn voor elk apparaat hetzelfde. Aan het einde van de onderzoeksperiode voor die batch zal elk kind drie behandelingen hebben voltooid.

Bestudeer behandelprotocollen.

Bij gebrek aan gedetailleerde onderzoeksstudies zijn er geen algemeen aanvaarde protocollen voor de drie studiebehandelingen. Na bespreking met fysiotherapie en respiratoire technici hebben de onderzoekers de drie onderzoeksprotocollen zo ontworpen dat ze representatief zijn voor de algemeen aanvaarde praktijk. Elke behandeling wordt uitgevoerd door een gekwalificeerde fysiotherapeut die bekend is met het klinische gebruik van de machine. Ook wordt de behandeling in elk van de drie behandelkamers begeleid door een arts. Elk kind krijgt de volgende studiebehandelingen in willekeurige volgorde gedurende drie opeenvolgende weekdagen:

Gemeten eindpunten. De effecten van de drie ademhalingsbehandelingen worden beoordeeld met behulp van standaard longfunctietesten. Voorafgaand aan elke behandeling wordt er een nulmeting gedaan. Herhaaltesten worden direct na de behandeling uitgevoerd, daarna ½, 1 en 2 uur later. Vergelijkende voorspellende longfunctiewaarden zijn gebaseerd op algoritmen die afhankelijk zijn van de lengte van de patiënt. Bij kinderen met een ernstige misvorming van de wervelkolom wordt de spanwijdte van de arm gebruikt als surrogaat voor de lengte. Alle tests worden uitgevoerd door gekwalificeerde ademhalingstechnici met behulp van regelmatig onderhouden en gekalibreerde apparatuur. Het personeel dat de resultaten meet, rapporteert en opslaat, is blind voor de therapie van het kind. Andere tests die vaak worden gebruikt bij de beoordeling van kinderen met NMD's, zoals oximetrie en capnografie, zullen niet worden gemeten, aangezien het onwaarschijnlijk is dat ze zullen veranderen tijdens de korte duur van het onderzoek. De volgende eindpunten worden gemeten: longvolume, hoestuitademingsstromen en spierkracht.

STATISTISCHE ANALYSE. Gemeten eindpunten. Er zijn 4 gemeten eindpunten: vitale capaciteit (FVC in mls), expiratoire piekflows (PEF in l/min), plus maximale inspiratoire en expiratoire druk (MIP en MEP in cm H2O). Het zijn allemaal continue variabelen en worden dus uitgedrukt als gemiddelde +/- één standaarddeviatie. Afgezien van een grafische weergave van de resultaten, zal de enige statistische test een vergelijking zijn van de waarden voor en na de behandeling voor elk van de vier variabelen.

Steekproefgrootte. Alvorens een langetermijnstudie uit te voeren naar vroege interventie met een van deze drie apparaten, willen de onderzoekers er ten minste 80% zeker van zijn dat ze een apparaat hebben dat in staat is om een ​​significante verbetering van de longmechanica teweeg te brengen (20% verbetering in nabehandeling mechanica). Er zijn meer dan honderd soorten NMD bij kinderen en de onderzoekers gaan de behandelingseffecten van drie apparaten testen. Helaas is er momenteel geen betrouwbaar bewijs voor de omvang (of zelfs maar het bestaan) van een behandelingseffect en ook niet voor de standaarddeviatie van een effect. Er is ook geen bewijs van behandelingsvariatie bij gebruik bij verschillende subtypes van NMD. Er zijn geen basisgegevens waarop een berekening van de steekproefomvang kan worden gebaseerd. De onderzoekers zouden zoveel gissingen moeten doen dat het berekende aantal niet betrouwbaar zou zijn. Onze enige reactie kan zijn om te proberen zoveel mogelijk kinderen in te schrijven. Er zijn ruim 200 kinderen in de NMD-kliniek. De onderzoekers hopen er minstens 100 te kunnen inschrijven.

Statistische testen. Elk behandelingseffect zal worden gedetecteerd door longfunctietesten bij aanvang te vergelijken met de postbehandelingswaarden gemeten op 0, 1/2, 1 en 2 uur na het einde van de behandeling. De basislijnwaarden van elk kind dienen als hun eigen controles. Er zullen meerdere vergelijkingen van pre- en post-waarden worden gemaakt met behulp van variantieanalyse met een post-hoc-test van Tukey.