Methoden zur Verbesserung des exspiratorischen Hustenflusses und des Lungenvolumens bei Kindern mit NMDs

Zu den aktuellen Optionen für die Atemwegsversorgung bei Kindern mit NMD gehören zahlreiche Geräte und Behandlungen, die zur Verbesserung der Sekretbeseitigung und Lungenfunktion bei sehr schwachen Patienten vorgeschlagen wurden. Leider basieren Behandlungsentscheidungen immer noch auf kaum mehr als einer persönlichen Meinung. Insbesondere gibt es fast keine sorgfältig durchgeführten Studien zu den besten Formen der Atemtherapie bei Kindern mit NMD. Häufig verwendete Behandlungsoptionen lassen sich am besten unter den folgenden Überschriften auflisten:

1. Brustphysiotherapie. Dieser breite Begriff umfasst eine Reihe von Therapien, darunter posturale Drainage, manuelle Perkussion und Brustvibrationen. Diesen Behandlungen gehen oft inhalative Medikamente zur Mobilisierung von Sekreten voraus (Befeuchtung, hypertone Kochsalzlösung, Dornase alpha). Brustphysiotherapie wurde bei Mukoviszidose ausführlich untersucht(13), aber es gibt keine prospektiven Studien zu ihrer Anwendung bei Kindern mit NMDs. Das Fehlen jeglicher Beweise für einen eindeutigen langfristigen Nutzen in Verbindung mit der Notwendigkeit eines ausgebildeten Assistenten hat die Anwendung der Brusttherapie auf die stationäre Behandlung akuter Exazerbationen beschränkt.
2. Atemstapelung. Das inspiratorische Lungenvolumen kann durch „Stapeln“ wiederholter Inhalationen erhöht werden. Dies ermöglicht einen größeren Hustenfluss mit verbesserter Sekretbeseitigung. Die einfachste Methode ist die Verwendung eines Beutels, einer Gesichtsmaske und eines Einwegventils. Das Inspirationsvolumen kann auch mit mechanischen oder nicht-invasiven Beatmungsgeräten erhöht werden, obwohl darauf geachtet werden muss, dass Überblähung und Barotrauma vermieden werden(14). Die Hustenphase nach der Insufflation wird oft durch externe Kompression von Brust oder Bauch (manuell assistierter Husten) verstärkt. Es gibt zwar Hinweise darauf, dass Atemstapeln mit oder ohne manuell unterstütztem Husten das Lungenvolumen und den Spitzenhustenfluss erhöhen kann(15), es gibt jedoch keine prospektiven Studien zur Untersuchung langfristiger Auswirkungen.
3. Mechanische Insufflation-Exsufflation. Geräte dieser Gruppe blasen die Lunge mit einer inspiratorischen Überdruckphase auf, auf die schnell eine Ausatmungsphase mit negativem Druck folgt(16). Sie sind weit verbreitet und werden empfohlen, aber es fehlt an prospektiver Forschungsunterstützung. Wie beim Breath Stacking gibt es Hinweise auf eine kurzfristige Verbesserung des Lungenvolumens und des Hustenflusses(17) nach der MI-E-Behandlung. Es gibt auch retrospektive Übersichtsarbeiten, die darauf hindeuten, dass die Technik bei Kindern wirksam und gut verträglich ist(18). Es gibt jedoch weder bei Erwachsenen noch bei Kindern prospektive kontrollierte Studien zu MI-E.
4. Oszillation der Atemwege. Es wurden verschiedene Vorrichtungen entwickelt, um der normalen Atmung einen oszillierenden Wellenfluss zu überlagern. Die oszillierende Druckwelle soll dabei helfen, Sekrete zu mobilisieren und atelektatische Bereiche der Lunge zu erweitern. Dies kann durch eine externe Vibrationsweste oder durch eine Gesichtsmaske direkt an die Atemwege erfolgen. Eine prospektive Studie der Vibrationsweste zeigte, dass sie keinen Nutzen hatte(19). Es gibt jedoch Untersuchungen, dass die Oszillation über die Maske sowohl in Kurz- (20) als auch in Langzeitstudien (21) von Vorteil ist.

Dem Neuling in diesem wichtigen Thema sei verziehen, wenn er den Mangel an Forschungsbelegen kaum glauben könnte. Kinder mit NMD sind sehr komplexe Behandlungsprobleme und verbrauchen viele Krankenhausressourcen. Die von Versicherungsgesellschaften oder Regierungen bezahlten mechanischen Geräte kosten jeweils viele tausend Dollar – all dieser Geld- und Zeitaufwand sollte doch sicherlich auf irgendeiner Form von Beweisen basieren? Leider ist dies nicht der Fall. Zwei große Übersichtsarbeiten über die Behandlung von NMD durch die britische(2) und die amerikanische(22) Thoraxgesellschaft betonten diesen Mangel an Beweisen. Beide kamen zu dem Schluss, dass die wichtigste Voraussetzung für den Umgang mit diesen Kindern die Forschung ist.

Die Hauptfrage bei der Behandlung von Kindern mit NMD ist, ob eine frühzeitige Einführung einer wirksamen Beatmungstherapie den Rückgang der Lungenfunktion verlangsamt und dazu beiträgt, dass diese Kinder nicht ins Krankenhaus eingeliefert werden. Das erfordert Langzeitstudien über den Einsatz von Therapien, von denen bekannt ist, dass sie zumindest kurzfristig wirksam sind. Ein solcher Nachweis – selbst ein kurzfristiger Wirksamkeitsnachweis – ist nicht verfügbar. In unserer Studie geht es nicht darum, eine neue Behandlung mit einer etablierten Therapie zu vergleichen, sondern darum, derzeit weit verbreitete Behandlungen zu bewerten, um festzustellen, ob sie einen messbaren Nutzen haben. Die beste der drei untersuchten Techniken bildet dann die Grundlage für eine langfristige Frühinterventionsstudie.

ZIELE.

Die kurz-, mittel- und langfristigen Ziele der Studie sind wie folgt:

1. Kurzfristiges Ziel.

   Die wichtigsten kurzfristigen Ziele sind die Beantwortung der folgenden Forschungsfragen:

   • Erhöhen reparative Physiotherapiegeräte mit positivem Druck das Lungenvolumen und den Spitzenhustenfluss bei Kindern mit neuromuskulären Erkrankungen?
   • Wenn es einen messbaren Effekt auf die Lungenmechanik gibt, welches der drei am häufigsten verwendeten Geräte bringt den größten Nutzen?
2. Mittelfristiges Ziel. Unter der Annahme, dass die Forscher zeigen können, dass eines der drei Geräte eine signifikante positive kurzfristige Wirkung auf die Lungenmechanik hat, werden die Forscher dieses Gerät in einer viel längerfristigen Studie verwenden. Dabei wird die Möglichkeit untersucht, dass eine frühzeitige Intervention mit wirksamer Physiotherapie den Rückgang der Lungenfunktion bei Kindern mit NMD verlangsamen kann. Dies ist eine der Hauptfragen bei der Behandlung von Kindern mit NMD und wurde nie angesprochen.
3. Langfristiges Ziel. Dieser Vorschlag ist der dritte in unserer Reihe geplanter Studien zu Kindern mit NMDs. Unser langfristiges Ziel ist es, dazu beizutragen, die Behandlung von Patienten mit dieser Krankheitsgruppe auf eine solide Forschungsgrundlage zu stützen.

UNTERSUCHUNGSMETHODE. Patientenrekrutierung. Patienten, die in die NMD-Klinik des Kinderkrankenhauses eingeschrieben sind, werden zunächst mit einem vom Direktor der NMD-Klinik, Dr. Selby, unterzeichneten Schreiben über die Studie informiert. Bei ihrem nächsten routinemäßigen Klinikbesuch werden sie von einem der beiden PIs (Dr. Seear oder Dr. Selby) angesprochen. Sie erhalten weitere Informationen über die Studie und ein Handout mit den Einzelheiten. Sobald sie Zeit hatten, die Informationen zu prüfen, werden sie eingeladen, sich für die Studie anzumelden.

Eignung des Patienten. Die Studie steht Kindern mit neuromuskulären Erkrankungen jeglicher Art offen, die in der NMD-Klinik des Kinderkrankenhauses eingeschrieben sind. Die wichtigsten Endpunkte werden Lungenfunktionsmessungen sein, daher müssen Kinder alt genug sein, um den Testprozess durchzuführen. Bei kognitiv normalen Kindern ist dies normalerweise 5 bis 6 Jahre alt. Alle drei Behandlungen werden mit einer Gesichtsmaske verabreicht, sodass neben mangelnder Zustimmung und klinischer Instabilität die einzigen anderen Ausschlusskriterien Faktoren sind, die die Verwendung einer Gesichtsmaske einschränken. Kinder mit einem schlechten Maskenverschluss aufgrund von Gesichtsstrukturanomalien oder solche mit Tracheostomien sind für die Studie nicht geeignet

Allgemeines Studiendesign. Nach der Einschreibung in der NMD-Klinik werden die Kinder in Gruppen von 15 untersucht. Jede Charge wird an drei aufeinanderfolgenden Wochentagen untersucht, damit sie alle die drei Behandlungen erhalten können. An jedem der Studientage wird die Gruppe von fünfzehn randomisiert in Fünfergruppen aufgeteilt, um eine der drei physiotherapeutischen Behandlungen zu erhalten. Jeder Teilnehmer erhält am Ende der Studie alle Behandlungen und wird anschließend als eine Gruppe betrachtet. Die Randomisierung beseitigt die Möglichkeit, einen Effekt zu sehen, der möglicherweise auf eine Kombination und nicht auf eine einzelne Behandlung zurückzuführen ist. Vor und nach jeder der Behandlungen werden Lungenfunktionstests von Studienpersonal gemessen, das für die Art der Behandlung verblindet ist. Die Atemfunktionstests, die vor und nach jeder Behandlung durchgeführt werden, sind für alle Geräte gleich. Bis zum Ende des Studienzeitraums für diese Gruppe wird jedes Kind drei Behandlungen abgeschlossen haben.

Behandlungsprotokolle studieren.

In Ermangelung detaillierter Forschungsstudien gibt es keine allgemein anerkannten Protokolle für die drei Studienbehandlungen. Nach Diskussion mit Physiotherapeuten und Beatmungstechnikern haben die Forscher die drei Studienprotokolle so gestaltet, dass sie repräsentativ für die akzeptierte gängige Praxis sind. Jede Behandlung wird von einem qualifizierten Physiotherapeuten durchgeführt, der mit der klinischen Anwendung des Geräts vertraut ist. Die Behandlung wird zudem in jedem der drei Behandlungsräume von einem Arzt überwacht. Jedes Kind erhält die folgenden Studienbehandlungen in zufälliger Reihenfolge an drei aufeinanderfolgenden Wochentagen:

Gemessene Endpunkte. Die Wirkungen der drei Beatmungsbehandlungen werden mit Standard-Lungenfunktionstests bewertet. Vor jeder Behandlung wird ein Ausgangswert erhoben. Wiederholungstests werden unmittelbar nach der Behandlung durchgeführt, dann ½, 1 und 2 Stunden später. Vergleichende prädiktive Lungenfunktionswerte basieren auf Algorithmen, die sich auf die Körpergröße des Patienten stützen. Bei Kindern mit schwerer Wirbelsäulendeformität wird die Armspanne als Ersatz für die Körpergröße verwendet. Alle Tests werden von qualifizierten Beatmungstechnikern mit regelmäßig gewarteten und kalibrierten Geräten durchgeführt. Das Personal, das die Ergebnisse misst, berichtet und speichert, wird gegenüber der Therapie des Kindes blind sein. Andere Tests, die üblicherweise zur Beurteilung von Kindern mit NMD verwendet werden, wie Oximetrie und Kapnographie, werden nicht gemessen, da es unwahrscheinlich ist, dass sie sich während der kurzen Dauer der Studie ändern werden. Die folgenden Endpunkte werden gemessen: Lungenvolumen, Hustenausatmungsströme und Muskelkraft.

STATISTISCHE ANALYSE. Gemessene Endpunkte. Es gibt 4 gemessene Endpunkte: Vitalkapazität (FVC in mls), exspiratorische Spitzenflüsse (PEF in l/min) plus maximaler Inspirations- und Exspirationsdruck (MIP und MEP in cm H2O). Alle sind kontinuierliche Variablen und werden daher als Mittelwert +/- eine Standardabweichung ausgedrückt. Abgesehen von der grafischen Darstellung der Ergebnisse besteht der einzige statistische Test in einem Vergleich der Werte vor und nach der Behandlung für jede der vier Variablen.

Stichprobengröße. Bevor eine Langzeitstudie zur Frühintervention mit einem dieser drei Geräte durchgeführt wird, möchten die Forscher zu mindestens 80 % sicher sein, dass sie ein Gerät haben, das in der Lage ist, eine signifikante Verbesserung der Lungenmechanik zu bewirken (20 % Verbesserung in der Nachbehandlung Mechanik). Es gibt über hundert Arten von NMD bei Kindern, und die Forscher werden die Behandlungseffekte von drei Geräten testen. Leider gibt es derzeit keine zuverlässigen Beweise für das Ausmaß (oder sogar das Vorhandensein) eines Behandlungseffekts und auch für die Standardabweichung eines Effekts. Es gibt auch keine Hinweise auf Behandlungsvariationen bei der Anwendung bei verschiedenen Subtypen von NMD. Es gibt keine grundlegenden Daten, auf denen eine Berechnung des Stichprobenumfangs basieren könnte. Die Ermittler müssten so viele Vermutungen anstellen, dass die errechnete Zahl nicht verlässlich wäre. Unsere einzige Antwort kann sein, zu versuchen, so viele Kinder wie möglich anzumelden. Es gibt über 200 Kinder in der NMD-Klinik. Die Ermittler hoffen, mindestens 100 von ihnen aufnehmen zu können.

Statistische Tests. Jeglicher Behandlungseffekt wird durch Vergleich der Lungenfunktionstests zu Studienbeginn mit den 0, 1/2, 1 und 2 Stunden nach Behandlungsende gemessenen Nachbehandlungswerten nachgewiesen. Die Basiswerte jedes Kindes dienen als eigene Kontrollen. Mehrere Vergleiche von Vor- und Nachwerten werden unter Verwendung einer Varianzanalyse mit einem Tukey-Post-Hoc-Test durchgeführt.