Alergická rýma, imunoterapie a vitamin d

Vitamin D jako adjuvans k subkutánní specifické imunoterapii u pacientů s alergickou rýmou STAV TECHNIKY Alergická onemocnění jsou považována za pandemii 21. století. Alergická rýma (AR) je nejčastější s celkovou prevalencí 4 až 40 % na světě. V Latinské Americe jde o běžné chronické onemocnění s celkovou prevalencí v 8 zemích hodnocenou 6,6 %. Procento je však výrazně nižší než u ISAAC, který vykázal prevalenci 27,9 % u pacientů ve věku 6 až 7 let a 37,6 % ve věku 13 až 14 let. U dětí do 10 let je prevalence 11,6 % v Mexiku a u dětí ve věku 13 až 14 let v Mexiku je 15 %. Studie v Mexiku s měřicím přístrojem ISAAC studie fáze III uváděly celkovou prevalenci alergické rýmy 4,6 %. Alergická rýma je chronické zánětlivé onemocnění nosní sliznice zprostředkované alergenem specifickým pro IgE protilátky, za účasti různých buněk, cytokinů, chemoatraktantů a mediátorů. Alergická rýma vytváří přímé a nepřímé náklady, včetně léčby chronických onemocnění, komorbidit, sociálních a pracovních dopadů a školní absence. Základem imunopatologické alergické rýmy je hypersenzitivitou typu I zprostředkovaný imunoglobulin typu E (IgE) specifický pro dříve senzibilizovaný antigen, obvykle inhalado. Alergická senzibilizace a reakce probíhají ve dvou krocích. Prvním je vychytávání antigenu buňkami prezentujícími antigen (APC), které mohou být profesionální, B lymfocyty nebo CPA dendritických buněk. CPA, po zpracování antigenu uvnitř a přítomného na jejich povrchových receptorech s hlavním histokompatibilním komplexem (HLA) třídy II, kontaktuje T-spolupracovní CD4+ (TH2) buňku. To aktivuje interakci TH2 buněk, což vede k uvolnění několika cytokinů, jako jsou interleukiny 4, 5, 9 a 13, které stimulují více TH2 buněk, eozinofilů a způsobují diferenciaci specifických B buněk na plazmatické buňky produkující specifický imunoglobulin E proti alergenu. . Do krve se tak uvolňuje velké množství specifického IgE. Tyto specifické IgE přilnou k jejich receptorům, které mají vysokou a nízkou afinitu na povrchu žírných buněk (také nazývaných mastocyty), což je činí „senzibilizovanými“. Druhým krokem je následná expozice alergenu, který se váže na membránový IgE produkující degranulaci žírných buněk a uvolnění předem vytvořených mediátorů, jako je histamin, a de novo syntéza dalších mediátorů, včetně leukotrienů, prostaglandinů, tromboxanů, kininů a proteáz. Tato reakce časná fáze alergické reakce nastává 10 až 30 minut po expozici alergenům. Je užitečné, praktické a doporučuje se dodržovat mezinárodní směrnice ARIA (Alergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) pro diagnostiku, klasifikaci a léčbu rhinitis alérgica. ARIA navrhuje prozkoumat a analyzovat klinické nálezy při výslechu a fyzikálním vyšetření, jako je vodnatá rinorea, kongesce, obstrukce a svědění nosu, kýchání, alergické lesky, alergický pozdrav, linie Dennie Morgana; a laboratorní údaje jako sérová eozinofilie, sérové ​​hladiny celkových IgE zvýšené při absenci parazitózy a eozinofilů přítomných v nosní cytologii nám umožňují potvrdit diagnózu alergické rýmy a jejích subtypů, stejně jako jiných typů rýmy. Definitivní diagnóza je stanovena identifikací známek, symptomů a laboratorních údajů, které byly zmíněny dříve, identifikace IgE specifického pro alergen nebo dříve citlivé alergeny. Existují dva způsoby, jak identifikovat alergen kožní testy a jinou krev pomocí ImmunoCAP®. Jakmile je definitivní diagnóza alergické rýmy, management začíná radou a edukací pro pacienta a jeho rodinu potvrzenou o nemoci a její léčbě. Počáteční opatření přijatá k prevenci nebo zmírnění příznaků alergické rýmy jsou dvě; Za prvé se vyhněte kontaktu se spouštěči alergenů a za druhé změňte jejich prostředí. Středně-environmentální opatření často zahrnují modifikující faktory, které jsou pacientovi známy nebo jsou potenciálně zdrojem alergické reakce v oblastech, jako je domov, škola a pracovní prostředí. Medikamentózní léčba alergické rýmy spočívá v podávání perorálních antihistaminik a topických, perorálních a topických steroidů, inhibitorů leukotrienů, žírných buněk stabilizujících membránu, omezené a kontrolované aplikace topických dekongestantů a antikolinergik. Sjednocujícím účinkem mezi těmito léky je modulace imunitní odpovědi na alergen. V některých případech jsou farmakologickým činidlem specifické terapeutické cíle (membrány stabilizující žírné buňky, antihistaminika) a v jiných má činidlo generalizovaný způsob účinku při zmírňování imunitní odpovědi (steroidy). Kožní testy umožňují zjistit, které konkrétní alergeny způsobují hyperreaktivitu. To je nezbytné před zahájením imunoterapie, která je podávána a doporučována při léčbě pacienta s přetrvávající alergickou rýmou a výše popsaná opatření nejsou dostatečná ke kontrole. Zdokumentování specifické citlivosti na alergen, nejlépe pomocí kožního testování in vivo IgE, může vést k imunoterapii. Subkutánní imunoterapie zahrnuje injekční podávání střídavých množství alergenu až do „udržovací dávky“ nebo maximální tolerované dávky, která zmírňuje síntomy13. Jedinou léčbou, která uspěla ve změně přirozené historie onemocnění, je specifická imunoterapie (SIT) s alergeny; dnes je léčba elección14. Subkutánní imunoterapie má více než sto let dlouhou historii od její první aplikace v Anglii v roce 1911 Leonardem Noonem15. Aplikuje se ve dvou fázích: fáze navození tolerance a fáze udržování. Po indukční fázi tolerance, ve které se dávka postupně zvyšuje, aby bylo dosaženo plánované dávky, začíná fáze mantenimiento13. Udržovací dávka se podává každé dva až šest týdnů v závislosti na vlastnostech extraktu14. Imunoterapie obvykle pokračuje po dobu tří až pěti let a vede k imunologické toleranci (definované jako nepřítomnost specifické imunitní odpovědi proti alergenu, ať už vlastnímu nebo cizímu, vyvolanému předchozím kontaktem) a dlouhodobé kontrole symptomů, dokonce i po přerušení, až do 75 % pacientů13,14. Doba potřebná k zahájení terapeutické odpovědi se prodlužuje, průměrně o 6 měsíců13,14. Hlavním nedostatkem, v důsledku tohoto problému, je špatná adherence k léčbě, proto je nutné najít strategie, jak urychlit odpověď na terapéutiku16. Dnes je jasně známo, že astma pomocí vitaminu D a imunoterapie snižuje symptomy a užívání léků spojených se zvýšeným reg18 IgG4, IL10, TGF-b17 a T lymfocytů. Také inhibuje imunologické reakce, jako je zvýšený cytokinový profil TH17 a snížený IL-10, zprostředkované TH1 lymfocyty a TH 1719. Navíc snižuje zánět a cytokiny zprostředkovanou expresi TH219 buněk. Dříve se na zvířecím modelu ukázalo, že vitamín D snižuje IL-5 a IL-13 za 3 měsíce20. Několik studií21,22,25 ukazuje, že vitamín D stimuluje produkci CD4 + CD25 + FOXP3 Treg +, což by pomohlo vytvořit větší imunologickou toleranci temprano21. U pacientů s astmatem, kteří dostávali imunoterapii více vitaminu D ve srovnání s jinou skupinou, která dostávala pouze imunoterapii, bylo dříve v první skupině dokumentováno zlepšení příznaků se statisticky signifikantním21. Klinické studie prokázaly vitamin D u alergických onemocnění, jako je alergická rýma a astma a atópica dermatitidy22. Je známo, že suplementace vitaminu D konvenčnější léčbou u atopické dermatitidy zlepšuje řešení závažnosti příznaků o 40 % rychleji, než když se konvenční léčba používá samostatně, tj. vyhýbání se alergenu, hydrataci pokožky, antihistaminikům a steroidům; také normalizuje vzorce TH1, TH2, TH17 a Treg za 3 měsíce22. Americká endokrinologická společnost považuje za normální sérum 25 (OH) D, když jsou vyšší než 30 ng / ml, selhání mezi 21 a 29 ng / ml a méně než 20 ng / ml23. Předchozí studie doporučují, aby z dodatečného podávání vitaminu D měli prospěch pacienti, kteří vykazují sérové ​​25 (OH) D méně než 30 ng/ml24,25. Požadavky u dětí ve věku od 0 do 1 roku jsou minimálně 400 IU/den au dětí starších 1 roku minimálně 600 IU/den.27. K udržení hladiny v krvi vyšší než 30 ng/ml je potřeba alespoň 1000 IU/den pro děti starší 1 roku. Ke korekci deficitu vitaminu D se u dětí bez hrobů používají hodnoty mezi 1000 IU a 4000 IU27 vznikají problémy. Pokud jsou u dětí použity hodnoty vyšší než 5000 IU, doporučuje se přísně27 lékařský dohled. Vedlejšími účinky jsou změny sérových hladin vápníku a parathormonu27.

PROBLÉM Alergická rýma představuje celosvětový problém veřejného zdraví. V Mexiku se prevalence pohybuje od 10 do 30 %. Imunoterapie je léčbou volby, avšak doba potřebná k zahájení terapeutické odpovědi se prodlužuje, v průměru 6 měsíců, což má za následek špatnou adhezi v rozmezí od 13 % do 89 %. Musíte tedy najít strategie, jak urychlit terapeutickou odpověď. Je známo, že podávání imunoterapie vitaminem D u alergických onemocnění zmírňuje symptomy stejně jako užívání léků spojených se zvýšením IgG4, IL10, TGF-b a T reg buněk. Také inhibuje zprostředkované imunitní reakce buněk TH1 a TH17, snižuje alergický zánět a expresi cytokinů zprostředkovanou buňkami TH2, i když není známo, zda čas zahájení snižuje účinek specifické imunoterapie u dětí s alergickou rýmou. Je známo, že přidání vitaminu D ke konvenční léčbě pacientů s atopickou dermatitidou snižuje závažnost symptomů o 40 % rychleji (3 měsíce) než při konvenční léčbě (5 měsíců). Proto navrhujeme, aby podávání vitaminu D více imunoterapeutickým adjuvans, mohlo zkrátit dobu nástupu imunoterapie alespoň o 40 %, a proto se její účinnost zlepšila lepší adherencí.

ODŮVODNĚNÍ Školní a pracovní problémy, se kterými se pacienti s RA setkávají, jsou způsobeny hyalinní rinoreou, nosní obstrukcí a svěděním a kýcháním v bezpečném opakování. Často jsou doprovázeny respiračními příznaky, jako jsou červené oči, oční svědění, slzení a fotofobie. V menší míře otický a patrový pruritus. Špatná kontrola tohoto onemocnění je spojena se špatnou kvalitou života, špatným výkonem každodenních činností na pracovišti a/nebo studiem, sociálními a ekonomickými problémy. Můžete si zkomplikovat průběh jiných alergických onemocnění.; 80 % pacientů s astmatem trpí alergickou rýmou a 20 až 40 % pacientů s alergickou rýmou má pravděpodobně astma. Úmrtnost je nízká, ale nemocnost je celosvětovým problémem veřejného zdraví. Dalším problémem pacientů s rhinitis alégica je nedodržování subkutánní specifické alergenové imunoterapie. Na základě nedávných studií dobře známých mechanismů působení vitaminu D v jednotlivých prvcích imunitního systému a jeho vlivu na průběh alergické rýmy je tento výzkum navržen s ohledem na možnost velmi dobrého jednoduchého, ekonomického přínosu a lepšího zabezpečení adheze specifické imunoterapie.

HYPOTÉZA Pokud podávání konvenční léčby a vitaminu D u pacientů s atopickou dermatitidou a astmatickými jednotkami alergické rýmy snižuje závažnost příznaků o 40 % rychleji ve srovnání s konvenční léčbou, pak podávání vitaminu D spolu s imunoterapií u dětí s alergickou rýmou sníží alespoň 40 % doby nástupu účinku subkutánní specifické imunoterapie nejranějšími imunologickými změnamiTregTh17) a je v souladu se standardizací laboratorních hodnot a klinickým zlepšením hodnoceným dotazníky ověřenou kvalitou života.

OBECNÉ CÍLE

• Vyhodnotit účinnost vitaminu D jako doplňku specifické alergenové imunoterapie u dětí ve věku 5–13 let s diagnostikovanou alergickou rýmou z hlediska zkrácení doby terapeutické odpovědi.

CHARAKTERISTICKÝ

• Porovnejte dobu klinického zlepšení a dodržování léčby u skupiny dostávající vitamín D se skupinou užívající placebo.
• Analyzujte vztah mezi hodnotami vitaminu D, sérovým celkovým IgE, sérovým eozinofilem a nazální cytologií v obou skupinách před a po léčbě.
• Posoudit bezpečnost vitaminu D v sérovém vápníku v intervenční skupině.
• Kvantifikujte buňky TH17 a Treg před a po léčbě. Posouzení in situ exprese markerů analýzou transkriptů messenger RNA Pacienti ženy a muži ve věku 5-13 let navštěvující Všeobecnou nemocnici v Mexiku "Dr Eduardo Liceaga" ve službách Kliniky pro alergii a imunologii, s diagnózou alergická rýma, kteří splňují diagnostické ARIA kritéria a jsou senzibilizováni na aeroalergen cutáneas28 identifikovaný testy.

VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU

Abychom vypočítali velikost vzorku, spoléháme se na studii o užívání vitaminu D u dětí s atopickou dermatitidou provedenou v Itálii a Spojených státech. Používali vitamín D plus konvenční terapii. Vypočítali jsme, že velikost účinku pro tuto studii byla 0,65. Vzorek byl vypočten pomocí průměrného rozdílu 2 nezávislých skupin programu G Power s ohledem na als sigjuientes:

Velikost účinku = 0,65 Alfa = 0,05 Slabá síla = 80 % Ztráty = 10 % Výsledkem bylo 80 pacientů, 40 na skupinu. PROCES

Pacienti 5-13 let ženy a muži, podpis souhlasu zahrnuje předchozí informovaný souhlas spíše jejich zákonných zástupců a jejich samotných. Pro splnění vylučovacích kritérií bude provedena klinická a laboratorní analýza stanovená pro posouzení primárních a sekundárních imunodeficiencí, provede se fyzikální vyšetření a rentgenové vyšetření vedlejších nosních dutin, aby se vyloučila chronická nazální polinóza, pokud nebude dobře reagovat na léčbu požádat o tomografii dutin, jsou vyloučeny pokud jsou v servisním plánu chirurgické ORL, musí být bez jakékoli léčby vitaminem D a v posledních 5 letech nepodstoupili imunoterapii alergických onemocnění. Budou náhodně a ve stejném poměru získány náhodnými čísly v Excelu. Budou provedena 3 klinická hodnocení a odběr vzorků pro laboratorní studie, výchozí, další po 3 měsících a posledních 6 měsíců ve 2 skupinách. klinické parametry byly hodnoceny validovaným dotazníkem RQLQ vzorky na BH, IgE, IgG, celkové IgA, byly odebrány nosní cytologie, byly provedeny kožní testy s alergeny podle standardů American Association of Alergia26, byly měřeny hladiny vitamínů v séru D. koncentrace IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-y a TNF (soupravy BD CBA pro lidské Th1 / Th2 / Th17) budou měřeny; procenta a absolutní počty Treg buněk (CD4 + CD25 + FoxP3 +) a Th17 (CD3 + CD4 + CD161 + CD196 + (CCR6 +)). Po zpracování vzorků krve a získání buněk v laboratoři podle doporučení dodavatele označte následující fluorescenční protilátkou:

anti-CD196 (CCR6) AlexaFluor 647 anti-CD3 APC / Cy7 anti-CD4 PE-Cy5 anti-CD161 PE / Cy7 antiCD Alexa Fluor 488-25 PE anti-FoxP3 Analýza bude provedena ve Výzkumné jednotce experimentální medicíny, UNAM, v laboratoři HIPAM (játra, slinivka a motilita). Je použit průtokový cytometr FACSCalibur se softwarem DIVA II. alespoň 10 000 10 000 regulačních T buněk a Th17.

STATISTICKÁ ANALÝZA Bude analyzována v SPSS. Výsledky jsou vyjádřeny deskriptivní statistikou. Pro srovnání prostředků bude použito t student. Bude analyzován pomocí ANOVA, opakovaných měření v čase a obecného lineárního modelu. Dále bude provedeno modelování strukturních rovnic a analýza hlavních komponent. P hodnoty