Allergisk rhinitis, immunterapi og d-vitamin

D-vitamin som adjuvans til subkutan specifik immunterapi hos patienter med allergisk rhinitis. BAGGRUND Allergiske sygdomme betragtes som det 21. århundredes pandemi. Allergisk rhinitis (AR) er den mest almindelige med en samlet prævalens på 4 til 40 % i verden. I Latinamerika er det en almindelig kronisk sygdom, med en samlet prævalens i 8 lande vurderet til 6,6 %. Procentdelen er dog bemærkelsesværdigt lavere end den, der findes i ISAAC, som viste en prævalens på 27,9 % hos patienter i alderen 6 til 7 år og 37,6 % i 13 til 14 år. Hos børn under 10 år er prævalensen på 11,6 % i Mexico og hos børn i alderen 13 til 14 år i Mexico 15 %. Undersøgelser i Mexico med måleinstrumentet ISAAC fase III-studie rapporterede en samlet forekomst af allergisk rhinitis på 4,6 %. Allergisk rhinitis er en kronisk inflammatorisk sygdom i næseslimhinden medieret af IgE-antistofspecifikke allergen, med deltagelse af forskellige celler, cytokiner, kemoattraktanter og mediadorer. Allergisk rhinitis genererer direkte og indirekte omkostninger, herunder behandling af kronisk sygdom, komorbiditeter, sociale og beskæftigelsesmæssige konsekvenser og escolar fravær. Den grundlæggende immunopatologiske allergiske rhinitis er type I hypersensitivitetsmedieret immunglobulin type E (IgE) specifik for et tidligere sensibiliseret antigen, sædvanligvis inhalado. Allergisk sensibilisering og respons sker i to trin. Den første er antigenoptagelsen af ​​antigenpræsenterende celler (APC'er), der kan være professionelle, B-lymfocytter eller dendritiske celler CPA. CPA'en, efter at have behandlet antigenet inden i og til stede på deres overfladereceptorer med major histocompatibility complex (HLA) klasse II, kontakter en T-samarbejdspartner CD4+ (TH2) celle. Dette aktiverer TH2-celleinteraktionen, hvilket resulterer i frigivelse af flere cytokiner, såsom interleukin 4, 5, 9 og 13, som stimulerer flere TH2-celler, eosinofiler og forårsager differentiering af specifikke B-celler til plasmaceller, der producerer specifikt immunglobulin E mod allergen . Således frigives store mængder specifikt IgE til blodet. Disse specifikke IgE adhærerer til deres receptorer med høj og lav affinitet på overfladen af ​​mastceller (også kaldet mastceller), hvilket gør dem "sensibiliserede". Det andet trin er en efterfølgende eksponering for allergenet, som binder til membran-IgE, hvilket producerer degranulering af mastceller og frigivelse af præformede mediatorer, såsom histamin, og de novo-syntese af andre mediatorer, herunder leukotriener, prostaglandiner, thromboxaner, kininer og proteasas. Denne respons tidlige fase af den allergiske reaktion forekommer 10 til 30 minutter efter eksponering for allergener. Det er nyttigt, praktisk og anbefales at følge internationale retningslinjer ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) til diagnosticering, klassificering og behandling af rhinitis alérgica. ARIA foreslår at undersøge og analysere de kliniske resultater af forhøret og fysisk undersøgelse såsom vandig rhinoré, overbelastning, obstruktion og nasal kløe, nysen, allergiske skinner, allergisk hilsen, Dennie Morgan-linjer; og laboratoriedata som serum eosinofili, serum samlede IgE-niveauer steg i fravær af parasitose og eosinofiler til stede i den nasale cytologi, det giver os mulighed for at bekræfte diagnosen allergisk rhinitis og dens undertyper, såvel som andre typer rhinitis. Den endelige diagnose stilles ved at identificere de tidligere nævnte tegn, symptomer og laboratoriedata, identifikationen af ​​IgE, der er specifik for allergenet eller allergenerne, der tidligere er blevet sensibiliseret. Der er to måder at identificere et allergen på hudtest og andet blod med ImmunoCAP®. Når den endelige diagnose af allergisk rhinitis, begynder behandling med rådgivning og uddannelse for patienten og hans familie bekræftet om sygdommen og dens behandling. De første foranstaltninger, der er truffet for at forhindre eller afbøde symptomerne på allergisk rhinitis, er to; For det første, undgå kontakt med allergener triggere og for det andet ændre deres miljø. De middel-miljømæssige foranstaltninger omfatter ofte modificerende faktorer, som er kendt af patienten eller potentielt er en kilde til allergisk reaktion i områder som hjemme, skole og arbejdsmiljø. Lægemiddelbehandling af allergisk rhinitis er med orale antihistaminer og topiske, orale og topiske steroider, leukotrienhæmmere, membranstabiliserende mastceller, begrænset og kontrolleret anvendelse af topiske dekongestanter og anticolinérgicos. Den samlende virkning blandt disse lægemidler er modulering af immunresponset på allergenet. I nogle tilfælde er det farmakologiske middel specifikke terapeutiske mål (membranstabiliserende mastceller, antihistaminer), og i andre har midlet en generaliseret virkemåde til at lindre immunresponset (steroider). Hudtest gør det muligt at fastslå, hvilke specifikke allergener der forårsager hiperreactividad. Dette er nødvendigt, før immunterapi påbegyndes, som administreres og tilrådes, når man har at gøre med en patient med vedvarende allergisk rhinitis, og de ovenfor beskrevne foranstaltninger er utilstrækkelige til at kontrollere. Dokumentation af specifik allergenfølsomhed ved, helst med hudtest in vivo IgE, kan vejlede inmunoterapien. Subkutan immunterapi involverer indsprøjtning af forskudte mængder allergen indtil en "vedligeholdelsesdosis" eller den maksimalt tolererede dosis, der lindrer sintomer13. Den eneste behandling, der har formået at ændre den naturlige sygdomshistorie, er specifik immunterapi (SIT) med allergener; i dag er behandlingen af ​​elección14. Subkutan immunterapi har en historie på over hundrede år siden dens første anvendelse i England i 1911 af Leonard Noon15. Den anvendes i to faser: en fase med toleranceinduktion og vedligeholdelse. Efter induktionsfasen af ​​tolerance, hvor dosis gradvist stiger for at nå den planlagte dosis begynder mantenimiento13-fasen. Vedligeholdelsesdosis afgives hver anden til sjette uge, afhængigt af egenskaberne ved extracto14. Immunterapi fortsættes typisk i tre til fem år og resulterer i immunologisk tolerance (defineret som fravær af specifik immunrespons mod et allergen, uanset om det er selv eller fremmed, induceret af tidligere kontakt) og kontrolsymptomer på lang sigt, selv efter suspendering, op til 75 % af patienter13,14. Den tid det tager at starte den terapeutiske respons er forlænget, i gennemsnit 6 meses13,14. Den største ulempe, som et resultat af dette problem, dårlig overholdelse af behandlingen, derfor er det nødvendigt at finde strategier til at fremskynde responsen terapéutica16. I dag er det klart kendt, at astma ved brug af D-vitamin plus immunterapi mindsker symptomer og medicinforbrug forbundet med øget IgG4, IL10, TGF-b17 og T-lymfocytter reg18. Det hæmmer også immunologiske reaktioner såsom øget cytokinprofil TH17 og nedsat IL-10, medieret af TH1-lymfocytter og TH 1719. Derudover reducerer inflammation og cytokin-medieret ekspression af TH219-celler. Tidligere viste det i en dyremodel, at D-vitamin reducerer IL-5 og IL-13 på 3 måneder20. Flere estudios21,22,25 viser, at D-vitamin stimulerer produktionen af ​​CD4 + CD25 + FOXP3 Treg +, hvilket ville hjælpe med at producere mere temprano21 immunologisk tolerance. Hos patienter med astma, som fik immunterapi, blev mere D-vitamin sammenlignet med en anden gruppe, der kun fik immunterapi, dokumenteret forbedring af symptomer tidligere i den første gruppe, med en statistisk signifikans21. Kliniske forsøg har bevist D-vitamin i allergiske sygdomme som allergisk rhinitis og astma og dermatitis atópica22. Det er kendt, at D-vitamintilskud mere konventionel behandling ved atopisk dermatitis forbedrer løsningen af ​​sværhedsgraden af ​​symptomerne 40 % hurtigere, end når konventionel behandling anvendes alene, dvs. undgå allergenet, hudhydrering, antihistaminer og steroider; det normaliserer også mønstre af TH1, TH2, TH17 og Treg på 3 måneder22. American Society of endocrinology betragtede normalt serum 25 (OH) D, når de er over 30 ng/ml, svigt mellem 21 og 29 ng/ml og mindre end 20 ng/ml23-mangel. Tidligere undersøgelser anbefaler, at patienter har gavn af den yderligere administration af D-vitamin, hvis de udviser serum 25 (OH) D mindre end 30 ng/ml24,25. Kravene til børn i alderen 0 til 1 år er mindst 400 IE/dag og børn over 1 år mindst 600 IE/dag.27. For at holde blodniveauer større end 30 ng/ml kræves mindst 1000 IE/dag for børn ældre end 1 år. For at rette op på D-vitaminmangel bruges værdier mellem 1000 IE og 4000 IE til børn uden grave27. Hvis der anvendes værdier større end 5000 IE hos børn, anbefales estricta27 lægeligt tilsyn. Bivirkningerne er ændringer i serumniveauer af calcium og parathormon27.

PROBLEM Allergisk rhinitis repræsenterer et globalt folkesundhedsproblem. I Mexico varierer prævalensen fra 10 til 30 %. Immunterapi er den foretrukne behandling, men den tid det tager at starte den terapeutiske respons forlænges, i gennemsnit 6 måneder, hvilket resulterer i dårlig vedhæftning fra 13 % til 89 %. Så du skal finde strategier til at fremskynde den terapeutiske respons. Det er kendt, at administration af vitamin D-immunterapi ved allergiske sygdomme reducerer symptomer såvel som brugen af ​​lægemidler forbundet med øget IgG4, IL10, TGF-b og T reg celler. Hæmmer også medierede immunreaktioner TH1- og TH17-celler, reducerer allergisk inflammation og cytokinekspression medieret af TH2-celler, selvom det er ukendt, om starttidspunktet nedsætter virkningen af ​​specifik immunterapi hos børn med allergisk rhinitis. Det er kendt, at tilsætning af D-vitamin til konventionel behandling af patienter med atopisk dermatitis reducerer sværhedsgraden af ​​symptomerne 40 % hurtigere (3 måneder) end med konventionel behandling (5 måneder). Derfor foreslår vi, at administration af D-vitamin mere immunterapi adjuvans, kan reducere tidspunktet for start af immunterapi med mindst 40%, og derfor dets effektivitet forbedres af en bedre adhærens.

BEGRUNDELSE Skole- og arbejdsproblemer, som patienter med RA oplever, er forårsaget af hyalin rhinoré, næseobstruktion og kløe og nysen sparer gentagelser. Ofte ledsages de af luftvejssymptomer, såsom røde øjne, øjenkløe, tåreflåd og fotofobi. I mindre grad øre- og palatal pruritus. Dårlig kontrol med denne sygdom er forbundet med dårlig livskvalitet, dårlig udførelse af daglige aktiviteter på arbejdspladsen og/eller studie, sociale og økonomiske problemer. Du kan komplicere forløbet af andre allergiske sygdomme .; 80 % af patienter med astma lider af allergisk rhinitis, og 20 til 40 % af patienter med allergisk rhinitis har sandsynligvis astma. Dødeligheden er lav, men sygelighed er et globalt folkesundhedsproblem. Et andet problem for patienter med rhinitis alégica er manglen på overholdelse af den subkutane specifikke allergen immunterapi. Det er baseret på nyere undersøgelser af velkendte mekanismer for aktivitet af vitamin D i særlige elementer af immunsystemet, og dets indflydelse på forløbet af allergisk rhinitis denne forskning er foreslået i betragtning af muligheden for et meget godt enkelt, økonomisk bidrag og sikre bedre adhæsion af specifik immunterapi.

HYPOTESE Hvis administration af konventionel behandling plus D-vitamin til patienter med atopisk dermatitis og astma-lignende allergisk rhinitis-enheder, reducerer sværhedsgraden af ​​symptomerne 40 % hurtigere sammenlignet med konventionel behandling, så vil administration af D-vitamin sammen med immunterapi til børn med allergisk rhinitis falde mindst 40 % af virkningstidspunktet for subkutan specifik immunterapi ved de tidligste immunologiske ændringerTregTh17) og er i overensstemmelse med standardisering i laboratorieværdier og klinisk forbedring vurderet af spørgeskemaer valideret livskvalitet.

MÅL GENERELT

• Evaluere effektiviteten af ​​D-vitamin som et supplement til specifik allergen immunterapi hos børn i alderen 5-13 år diagnosticeret med allergisk rhinitis med hensyn til at reducere tidspunktet for terapeutisk respons.

BESTEMT

• Sammenlign tidspunktet for klinisk forbedring og overholdelse af behandling blandt gruppen, der modtager D-vitamin, med gruppen, der modtager placebo.
• Analyser sammenhængen mellem værdierne af D-vitamin, serum total IgE, serum eosinofil og nasal cytologi i begge grupper før og efter behandling.
• At vurdere sikkerheden af ​​D-vitamin i serumcalcium i interventionsgruppen.
• Kvantificer TH17- og Treg-celler før og efter behandling. Vurder in situ ekspression af markører ved analyse af messenger RNA-transskriptioner Patienter, kvinder og mænd på 5-13 år, der går på General Hospital of Mexico "Dr Eduardo Liceaga" i tjeneste for Allergy and Inmnulogía Clinic, diagnosticeret med allergisk rhinitis, som opfylder den diagnostiske ARIA-kriterier og er sensibiliserede over for en aeroallergen cutáneas28 identificeret ved test.

BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE

For at beregne stikprøvestørrelsen er vi afhængige af en undersøgelse udført i Italien og USA om brugen af ​​D-vitamin hos børn med atopisk dermatitis. De brugte D-vitamin plus konventionel terapi. Vi beregnede effektstørrelsen for denne undersøgelse var 0,65. Prøven blev beregnet ved hjælp af G Power-programmets gennemsnitsforskel på 2 uafhængige grupper med hensyn til sig selv:

Effektstørrelse = 0,65 Alpha = 0,05 Underpowered = 80% Tab = 10% Resultatet var 80 patienter, 40 pr. gruppe. BEHANDLE

Patienter 5-13 år kvinder og mænd, underskrift af samtykke omfatter forudgående informeret samtykke mere fra deres juridiske repræsentanter og dem selv. For at opfylde udelukkelseskriterierne vil der udføres en klinisk og laboratorieanalyse etableret for at vurdere primære og sekundære immundefekter, fysisk undersøgelse og radiografi af paranasale bihuler for at udelukke kronisk nasal pollinose vil blive foretaget, hvis den ikke reagerer godt på behandlingen spørge tomografi sinus, er udelukket hvis de er i serviceplanen kirurgisk ØNH, skal de være jomfru til enhver behandling med D-vitamin og ikke have modtaget i de sidste 5 år immunterapi mod allergiske sygdomme. De vil være randomiserede og i samme forhold, opnået ved tilfældige tal i Excel. Der vil blive foretaget 3 kliniske vurderinger og prøveudtagning til laboratorieundersøgelser, baseline, en anden efter 3 måneder og de sidste 6 måneder i de 2 grupper. kliniske parametre blev vurderet med validerede spørgeskema RQLQ prøver for BH, IgE, IgG, total IgA, nasal cytologi blev taget, hudtests med allergener baseret på standarderne fra American Association of Alergia26 foretages, serum vitaminniveauer måles D. koncentrationer af IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-y og TNF (BD CBA Human Th1/Th2/Th17 Kits) skal måles; procenter og absolutte antal af Treg-celler (CD4 + CD25 + FoxP3 +) og Th17 (CD3 + CD4 + CD161 + CD196 + (CCR6 +)). Efter behandling af blodprøverne og indhentning af celler i laboratoriet i henhold til leverandørens anbefalinger markeres med følgende fluorescerende antistof:

anti-CD196 (CCR6) AlexaFluor 647 anti-CD3 APC / Cy7 anti-CD4 PE-Cy5 anti-CD161 PE / Cy7 antiCD Alexa Fluor 488-25 PE anti-FoxP3 Analysen vil blive udført på Forskningsenheden Eksperimentel Medicin, UNAM, i laboratoriet HIPAM (lever, bugspytkirtel og motilitet). FACSCalibur flowcytometer med DIVA software II anvendes. mindst 10.000 10.000 regulatoriske T-celler og Th17 analyseres.

STATISTISK ANALYSE Det vil blive analyseret i SPSS. Resultaterne er udtrykt ved beskrivende statistik. Til sammenligning af midler vil blive brugt t elev. Det vil blive analyseret med ANOVA, gentagne målinger over tid og den generelle lineære model. Derudover vil der blive lavet strukturel ligningsmodellering og analyse af hovedkomponenterne. P-værdier