Rinite allergica, Immunoterapia e Vitamina d

Vitamina D come coadiuvante dell'immunoterapia sottocutanea specifica nei pazienti con rinite allergica BACKGROUND Le malattie allergiche sono considerate la pandemia del 21° secolo. La rinite allergica (AR) è la più comune con una prevalenza complessiva dal 4 al 40% nel mondo. In America Latina è una malattia cronica comune, con una prevalenza complessiva in 8 paesi valutata del 6,6%. Tuttavia, la percentuale è notevolmente inferiore a quella riscontrata in ISAAC, che ha mostrato una prevalenza del 27,9% nei pazienti di età compresa tra 6 e 7 anni e del 37,6% tra 13 e 14 anni. Nei bambini sotto i 10 anni, la prevalenza dell'11,6% in Messico e nei bambini di età compresa tra 13 e 14 anni in Messico è del 15%. Gli studi in Messico, con lo strumento di misura ISAAC Phase III study, hanno riportato una prevalenza complessiva di rinite allergica del 4,6%. La rinite allergica è una malattia infiammatoria cronica della mucosa nasale mediata da anticorpi IgE allergeni specifici, con la partecipazione di varie cellule, citochine, chemoattractants e mediadores. La rinite allergica genera costi diretti e indiretti, tra cui il trattamento delle malattie croniche, le comorbidità, l'impatto sociale e occupazionale e l'assenteismo scolastico. La rinite allergica immunopatologica di base è l'immunoglobulina di tipo E (IgE) mediata dall'ipersensibilità di tipo I specifica per un antigene precedentemente sensibilizzato, solitamente inalato. La sensibilizzazione e la risposta allergica si verificano in due fasi. Il primo è l'assorbimento dell'antigene da parte delle cellule presentanti l'antigene (APC) che possono essere professionali, linfociti B o cellule dendritiche CPA. I CPA, dopo aver processato l'antigene al loro interno e presentare sulla loro superficie recettori con complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) di classe II, contattano una cellula T-collaboratrice CD4+ (TH2). Ciò attiva l'interazione delle cellule TH2, con conseguente rilascio di diverse citochine, come le interleuchine 4, 5, 9 e 13, che stimolano più cellule TH2, eosinofili e causano la differenziazione di cellule B specifiche in plasmacellule producendo immunoglobulina E specifica contro l'allergene . In questo modo vengono rilasciate grandi quantità di IgE specifiche nel sangue. Queste IgE specifiche aderiscono ai loro recettori presenti ad alta e bassa affinità sulla superficie dei mastociti (detti anche mastociti), rendendoli “sensibilizzati”. Il secondo passaggio è una successiva esposizione all'allergene che si lega alle IgE di membrana producendo la degranulazione dei mastociti e il rilascio di mediatori preformati come l'istamina e la sintesi de novo di altri mediatori, inclusi leucotrieni, prostaglandine, trombossani, chinine e proteasi. Questa fase iniziale di risposta della reazione allergica si verifica da 10 a 30 minuti dopo l'esposizione agli allergeni. È utile, pratico e consigliato seguire le linee guida internazionali ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) per la diagnosi, la classificazione e il trattamento della rinite alérgica. ARIA propone di indagare e analizzare i risultati clinici dell'interrogatorio e dell'esame fisico come rinorrea acquosa, congestione, ostruzione e prurito nasale, starnuti, occhiaie allergiche, saluto allergico, linee di Dennie Morgan; e di laboratorio come eosinofilia sierica, livelli sierici di IgE totali aumentati in assenza di parassitosi ed eosinofili presenti nella citologia nasale, ci consente di confermare la diagnosi di rinite allergica e dei suoi sottotipi, nonché di altri tipi di rinite. La diagnosi definitiva viene effettuata identificando i segni, i sintomi ei dati di laboratorio menzionati in precedenza, l'identificazione delle IgE specifiche per l'allergene o gli allergeni precedentemente sensibilizzati. Ci sono due modi per identificare un test cutaneo allergene e altro sangue con ImmunoCAP®. Una volta che la diagnosi definitiva di rinite allergica, la gestione inizia con la consulenza e l'educazione per il paziente e la sua famiglia confermata sulla malattia e il suo trattamento. Le prime misure adottate per prevenire o attenuare i sintomi della rinite allergica sono due; In primo luogo, evitare il contatto con i fattori scatenanti degli allergeni e in secondo luogo modificare il loro ambiente. Le misure medio-ambientali includono spesso fattori modificanti che sono noti al paziente o che sono potenzialmente una fonte di risposta allergica in aree come la casa, la scuola e l'ambiente lavorativo. Il trattamento farmacologico per la rinite allergica è con antistaminici orali e steroidi topici, orali e topici, inibitori dei leucotrieni, mastociti stabilizzanti di membrana, applicazione limitata e controllata di decongestionanti topici e anticolinergici. L'azione unificante tra questi farmaci è la modulazione della risposta immunitaria all'allergene. In alcuni casi, l'agente farmacologico è bersagli terapeutici specifici (mastociti stabilizzanti di membrana, antistaminici) e in altri, l'agente ha una modalità d'azione generalizzata nell'alleviare la risposta immunitaria (steroidi). I test cutanei consentono di stabilire quali allergeni specifici causano l'iperreattività. Ciò è necessario prima di iniziare l'immunoterapia, che viene somministrata e consigliata quando si ha a che fare con un paziente con rinite allergica persistente e le misure sopra descritte non sono sufficienti per il controllo. Documentando la specifica sensibilità all'allergene mediante, preferibilmente con test cutanei IgE in vivo, si può instradare l'inmunoterapia. L'immunoterapia sottocutanea prevede l'iniezione di quantità scaglionate di allergene fino a raggiungere una "dose di mantenimento" o la dose massima tollerata che allevia i sintomi13. L'unico trattamento che è riuscito a modificare la storia naturale della malattia è l'immunoterapia specifica (ITS) con allergeni; oggi è il trattamento di elección14. L'immunoterapia sottocutanea ha una storia di oltre cento anni dalla sua prima applicazione in Inghilterra nel 1911 da parte di Leonard Noon15. Si applica in due fasi: una fase di induzione della tolleranza e una di mantenimento. Dopo la fase di induzione della tolleranza in cui la dose viene gradualmente aumentata per raggiungere la dose programmata inizia la fase di mantenimento13. La dose di mantenimento viene somministrata ogni due-sei settimane, a seconda delle caratteristiche di extracto14. L'immunoterapia viene tipicamente continuata per tre-cinque anni e si traduce in tolleranza immunologica (definita come l'assenza di una risposta immunitaria specifica contro un allergene, proprio o estraneo, indotto da un contatto precedente) e controllo dei sintomi a lungo termine, anche dopo la sospensione, fino a 75 anni. % di pazienti13,14. Il tempo necessario per avviare la risposta terapeutica è prolungato, in media 6 mesi13,14. Lo svantaggio principale, come risultato di questo problema, scarsa aderenza al trattamento, pertanto è necessario trovare strategie per accelerare la risposta terapéutica16. Oggi è chiaramente noto che l'asma che utilizza la vitamina D più l'immunoterapia riduce i sintomi e l'uso di farmaci associati all'aumento di IgG4, IL10, TGF-b17 e linfociti T reg18. Inoltre inibisce le reazioni immunologiche come l'aumento del profilo delle citochine TH17 e la diminuzione dell'IL-10, mediata dai linfociti TH1 e TH 1719. Inoltre riduce l'infiammazione e l'espressione delle cellule TH219 mediate da citochine. In precedenza, in un modello animale ha dimostrato che la vitamina D diminuisce IL-5 e IL-13 in 3 mesi20. Diversi estudios21,22,25, mostrano che la vitamina D stimola la produzione di CD4 + CD25 + FOXP3 Treg +, che aiuterebbe a produrre più temprano21 tolleranza immunologica. Nei pazienti con asma che hanno ricevuto l'immunoterapia più vitamina D rispetto ad un altro gruppo che ha ricevuto solo l'immunoterapia, il miglioramento dei sintomi è stato documentato prima nel primo gruppo, con un risultato statisticamente significativo21. Gli studi clinici hanno dimostrato la presenza di vitamina D in malattie allergiche come la rinite allergica, l'asma e la dermatite atópica22. È noto che l'integrazione di vitamina D nel trattamento più convenzionale della dermatite atopica migliora la risoluzione della gravità dei sintomi del 40% più velocemente rispetto a quando il trattamento convenzionale viene utilizzato da solo, ovvero evitare l'allergene, l'idratazione della pelle, gli antistaminici e gli steroidi; inoltre normalizza i pattern di TH1, TH2, TH17 e Treg in 3 mesi22. La Società Americana di Endocrinologia considera normali i livelli sierici di 25(OH)D quando sono superiori a 30 ng/ml, fallimento tra 21 e 29 ng/ml e meno di 20 ng/ml23 deficit. Precedenti studi raccomandano che i pazienti che traggono beneficio dalla somministrazione aggiuntiva di vitamina D sono quelli che presentano livelli sierici di 25 (OH) D inferiori a 30 ng/ml24,25. Il fabbisogno nei bambini di età compresa tra 0 e 1 anno è di almeno 400 UI/die e nei bambini di età superiore a 1 anno, di almeno 600 UI/die.27. Per mantenere i livelli ematici superiori a 30 ng/ml sono necessarie almeno 1000 UI/die per i bambini di età superiore a 1 anno. Per correggere la carenza di vitamina D si utilizzano valori compresi tra 1000 UI e 4000 UI nei bambini senza problemi di grave27. Se si utilizzano valori superiori a 5000 UI nei bambini, si raccomanda la supervisione medica estricta27. Gli effetti collaterali sono alterazioni dei livelli sierici di calcio e paratormona27.

PROBLEMA La rinite allergica rappresenta un problema di salute pubblica globale. In Messico, la prevalenza varia dal 10 al 30%. L'immunoterapia è il trattamento di scelta, tuttavia, il tempo necessario per avviare la risposta terapeutica è prolungato, in media 6 mesi, il che si traduce in una scarsa adesione che va dal 13% all'89%. Quindi è necessario trovare strategie per accelerare la risposta terapeutica. È noto che la somministrazione di immunoterapia con vitamina D nelle malattie allergiche riduce i sintomi così come l'uso di farmaci associati ad un aumento delle cellule IgG4, IL10, TGF-b e T reg. Inibisce anche le reazioni immunitarie mediate dalle cellule TH1 e TH17, riduce l'infiammazione allergica e l'espressione di citochine mediate dalle cellule TH2, sebbene non sia noto se l'ora di inizio diminuisca l'azione dell'immunoterapia specifica nei bambini con rinite allergica. È noto che l'aggiunta di vitamina D al trattamento convenzionale dei pazienti con dermatite atopica riduce la gravità dei sintomi del 40% più velocemente (3 mesi) rispetto al trattamento convenzionale (5 mesi). Pertanto proponiamo che la somministrazione di vitamina D più adiuvante dell'immunoterapia, possa ridurre il tempo di insorgenza dell'immunoterapia almeno del 40% e quindi la sua efficacia sia migliorata da una migliore aderenza.

GIUSTIFICAZIONE I problemi scolastici e lavorativi vissuti dai pazienti con AR sono causati da rinorrea ialina, ostruzione nasale e pruriti e starnuti nelle parate ripetute. Spesso sono accompagnati da sintomi respiratori, come occhi rossi, prurito oculare, lacrimazione e fotofobia. In misura minore prurito otico e palatale. Lo scarso controllo di questa malattia è associato a scarsa qualità della vita, scarso svolgimento delle attività quotidiane sul posto di lavoro e/o nello studio, problemi sociali ed economici. Puoi complicare il decorso di altre malattie allergiche.; L'80% dei pazienti con asma soffre di rinite allergica e dal 20 al 40% dei pazienti con rinite allergica è probabile che abbia l'asma. La mortalità è bassa ma la morbilità è un problema di salute pubblica globale. Un altro problema dei pazienti con rinite alégica è la mancanza di aderenza all'immunoterapia sottocutanea con allergeni specifici. Sulla base di recenti studi sui ben noti meccanismi di attività della vitamina D in particolari elementi del sistema immunitario, e sulla sua influenza sul decorso della rinite allergica, questa ricerca viene proposta considerando la possibilità di un ottimo contributo semplice, economico e sicuro migliore adesione di immunoterapia specifica.

IPOTESI Se la somministrazione del trattamento convenzionale più vitamina D nei pazienti con dermatite atopica e rinite allergica simile all'asma riduce la gravità dei sintomi del 40% più velocemente rispetto al trattamento convenzionale, allora la somministrazione di vitamina D insieme all'immunoterapia nei bambini con rinite allergica diminuirà almeno il 40% del tempo di inizio dell'azione dell'immunoterapia specifica per via sottocutanea dai primi cambiamenti immunologici TregTh17) ed è coerente con la standardizzazione dei valori di laboratorio e il miglioramento clinico valutato da questionari convalidati sulla qualità della vita.

OBIETTIVI GENERALI

• Valutare l'efficacia della vitamina D in aggiunta all'immunoterapia con allergeni specifici nei bambini di età compresa tra 5 e 13 anni con diagnosi di rinite allergica in termini di riduzione del tempo di risposta terapeutica.

SPECIFICA

• Confronta il tempo di miglioramento clinico e l'aderenza al trattamento tra il gruppo che riceve la vitamina D rispetto al gruppo che riceve il placebo.
• Analizzare la relazione tra i valori di vitamina D, IgE totali sieriche, eosinofili sierici e citologia nasale in entrambi i gruppi prima e dopo il trattamento.
• Valutare la sicurezza della vitamina D nel calcio sierico nel gruppo di intervento.
• Quantificare le cellule TH17 e Treg prima e dopo il trattamento. Valutare l'espressione in situ dei marcatori mediante l'analisi delle trascrizioni dell'RNA messaggero Pazienti di sesso femminile e maschile di 5-13 anni che frequentano l'Ospedale Generale del Messico "Dr Eduardo Liceaga" nel servizio della Clinica di Allergologia e Inmnulogía, con diagnosi di rinite allergica, che soddisfano i requisiti diagnostici criteri ARIA e sono sensibilizzati a un aeroallergene cutaneo28 identificato dai test.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

Per calcolare la dimensione del campione ci basiamo su uno studio condotto in Italia e negli Stati Uniti sull'uso della vitamina D nei bambini con dermatite atopica. Hanno usato la vitamina D più la terapia convenzionale. Abbiamo calcolato che la dimensione dell'effetto per questo studio era 0,65. Il campione è stato calcolato utilizzando la differenza media del programma G Power di 2 gruppi indipendenti con tutte le considerazioni sigjuientes:

Dimensione dell'effetto = 0,65 Alpha = 0,05 Sottopotenza = 80% Perdite = 10% Il risultato è stato di 80 pazienti, 40 per gruppo. PROCESSI

Pazienti di età compresa tra 5 e 13 anni di sesso femminile e maschile, la firma del consenso include il consenso informato preventivo più da parte dei loro rappresentanti legali e di se stessi. Per soddisfare i criteri di esclusione verrà effettuata un'analisi clinica e di laboratorio stabilita per valutare le immunodeficienze primarie e secondarie, l'esame obiettivo e la radiografia dei seni paranasali per escludere la pollinosi nasale cronica, se non rispondono bene al trattamento chiedi la tomografia del seno, sono esclusi se sono nel piano di servizio chirurgico ORL, devono essere vergini di qualsiasi trattamento con vitamina D e non aver ricevuto negli ultimi 5 anni immunoterapia per malattie allergiche. Saranno randomizzati e nella stessa proporzione, ottenuti da numeri casuali in Excel. Verranno effettuate 3 valutazioni cliniche e campionamenti per studi di laboratorio, al basale, un altro a 3 mesi e gli ultimi 6 mesi nei 2 gruppi. sono stati valutati i parametri clinici con questionario validato RQLQ sono stati prelevati campioni per BH, IgE, IgG, IgA totali, citologia nasale, sono stati effettuati test cutanei con allergeni basati sugli standard dell'American Association of Alergia26, sono stati misurati i livelli di vitamina nel siero D. concentrazioni di IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ e TNF (Kit BD CBA Human Th1 / Th2 / Th17) devono essere calibrati; percentuali e numeri assoluti di cellule Treg (CD4 + CD25 + FoxP3 +) e Th17 (CD3 + CD4 + CD161 + CD196 + (CCR6 +)). Dopo aver elaborato i campioni di sangue e ottenuto le cellule in laboratorio secondo le raccomandazioni dei fornitori, contrassegnare con il seguente anticorpo fluorescente:

anti-CD196 (CCR6) AlexaFluor 647 anti-CD3 APC / Cy7 anti-CD4 PE-Cy5 anti-CD161 PE / Cy7 antiCD Alexa Fluor 488-25 PE anti-FoxP3 L'analisi sarà effettuata presso l'Unità di Ricerca Medicina Sperimentale, UNAM, in laboratorio HIPAM (fegato, pancreas e motilità). Viene utilizzato il citometro a flusso FACSCalibur con software DIVA II. almeno 10.000 10.000 cellule T regolatorie e Th17 da analizzare.

ANALISI STATISTICA Sarà analizzato in SPSS. I risultati sono espressi da statistiche descrittive. Per il confronto delle medie verrà utilizzato t Student. Sarà analizzato con ANOVA, misure ripetute nel tempo e il modello lineare generale. Verranno inoltre effettuate la modellazione delle equazioni strutturali e l'analisi dei componenti principali. Valori P