Allergische rhinitis, immunotherapie en vitamine d

Vitamine D als adjuvans bij subcutane specifieke immunotherapie bij patiënten met allergische rhinitis ACHTERGROND Allergische ziekten worden beschouwd als de pandemie van de 21e eeuw. Allergische rhinitis (AR) is de meest voorkomende met een algemene prevalentie van 4 tot 40% in de wereld. In Latijns-Amerika is het een veel voorkomende chronische ziekte, met een algemene prevalentie van 6,6% in 8 landen. Het percentage is echter opmerkelijk lager dan dat gevonden in ISAAC, die een prevalentie liet zien van 27,9% bij patiënten van 6 tot 7 jaar en 37,6% in 13 tot 14 jaar. Bij kinderen onder de 10 jaar is de prevalentie van 11,6% in Mexico en bij kinderen van 13 tot 14 jaar in Mexico 15%. Studies in Mexico, met het meetinstrument ISAAC Fase III-studie, rapporteerden een algemene prevalentie van allergische rhinitis van 4,6%. Allergische rhinitis is een chronische ontstekingsziekte van het neusslijmvlies gemedieerd door IgE-antilichamen specifiek allergeen, met de deelname van verschillende cellen, cytokines, chemoattractanten en mediadoren. Allergische rhinitis brengt directe en indirecte kosten met zich mee, waaronder de behandeling van chronische ziekten, comorbiditeiten, sociale en werkgelegenheidseffecten en schoolverzuim. De basis immunopathologische allergische rhinitis is type I overgevoeligheid gemedieerd immunoglobuline type E (IgE) specifiek voor een eerder gesensibiliseerd antigeen, meestal inhalado. Allergische sensibilisatie en respons vinden plaats in twee stappen. De eerste is de antigeenopname door antigeenpresenterende cellen (APC's) die professioneel kunnen zijn, B-lymfocyten of dendritische cel-CPA. De CPA neemt, na verwerking van het antigeen binnenin en aanwezig op hun oppervlaktereceptoren met major histocompatibility complex (HLA) klasse II, contact op met een T-collaborator CD4+ (TH2)-cel. Dit activeert de TH2-celinteractie, wat resulteert in de afgifte van verschillende cytokines, zoals interleukinen 4, 5, 9 en 13, die meer TH2-cellen en eosinofielen stimuleren en de differentiatie van specifieke B-cellen in plasmacellen veroorzaken die specifiek immunoglobuline E produceren tegen allergeen . Zo worden grote hoeveelheden specifiek IgE aan het bloed afgegeven. Deze specifieke IgE hechten zich aan hun receptoren en vertonen hoge en lage affiniteit op het oppervlak van mestcellen (ook mestcellen genoemd), waardoor ze "gesensibiliseerd" worden. De tweede stap is een daaropvolgende blootstelling aan het allergeen dat bindt aan membraan-IgE, waardoor degranulatie van mestcellen en het vrijkomen van voorgevormde mediatoren zoals histamine en de novo synthese van andere mediatoren, waaronder leukotriënen, prostaglandinen, tromboxanen, kininen en proteasen, wordt veroorzaakt. Deze vroege fase van de allergische reactie treedt op 10 tot 30 minuten na blootstelling aan allergenen. Het is nuttig, praktisch en aanbevolen om de internationale richtlijnen ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Astma) te volgen voor de diagnose, classificatie en behandeling van rhinitis alérgica. ARIA stelt voor om de klinische bevindingen van het verhoor en lichamelijk onderzoek te onderzoeken en te analyseren, zoals waterige rinorroe, congestie, verstopping en jeukende neus, niezen, allergische uitblinkers, allergische groet, lijnen van Dennie Morgan; en laboratoriumgegevens zoals serumeosinofilie, serum totaal IgE-niveaus verhoogd in afwezigheid van parasitose en eosinofielen aanwezig in de nasale cytologie, stelt het ons in staat om de diagnose van allergische rhinitis en zijn subtypes, evenals andere soorten rhinitis te bevestigen. De definitieve diagnose wordt gesteld door het identificeren van de tekenen, symptomen en laboratoriumgegevens die eerder werden vermeld, de identificatie van IgE die specifiek is voor het allergeen of de allergenen die eerder gevoelig waren. Er zijn twee manieren om een ​​allergeen huidtest en ander bloed te identificeren met ImmunoCAP®. Zodra de definitieve diagnose van allergische rhinitis is gesteld, begint de behandeling met advies en voorlichting aan de patiënt en zijn familie over de ziekte en de behandeling ervan. De eerste maatregelen die zijn genomen om de symptomen van allergische rhinitis te voorkomen of te verminderen, zijn twee; Vermijd ten eerste contact met triggers van allergenen en verander ten tweede hun omgeving. De medium-milieumaatregelen bevatten vaak modificerende factoren die bekend zijn bij de patiënt of die mogelijk een bron van allergische reacties kunnen zijn in gebieden zoals thuis, op school en in de werkomgeving. Medicamenteuze behandeling van allergische rhinitis is met orale antihistaminica en lokale, orale en lokale steroïden, leukotrieenremmers, membraanstabiliserende mestcellen, beperkte en gecontroleerde toepassing van lokale decongestiva en anticolinérgicos. De verenigende werking van deze geneesmiddelen is modulatie van de immuunrespons op het allergeen. In sommige gevallen is het farmacologische middel een specifiek therapeutisch doelwit (membraanstabiliserende mestcellen, antihistaminica) en in andere gevallen heeft het middel een algemeen werkingsmechanisme bij het verlichten van de immuunrespons (steroïden). Met huidtesten kan worden vastgesteld welke specifieke allergenen de hyperreactividad veroorzaken. Dit is nodig voordat met immunotherapie wordt begonnen, die wordt toegediend en geadviseerd bij een patiënt met aanhoudende allergische rhinitis en de hierboven beschreven maatregelen zijn onvoldoende om onder controle te krijgen. Het documenteren van specifieke allergeengevoeligheid door, bij voorkeur met huidtesten in vivo IgE, kan de inmunoterapie leiden. Subcutane immunotherapie omvat het injecteren van gespreide hoeveelheden allergeen tot een "onderhoudsdosis" of de maximaal getolereerde dosis die síntomas verlicht13. De enige behandeling die erin geslaagd is het natuurlijke ziekteverloop te veranderen, is specifieke immunotherapie (SIT) met allergenen; vandaag is de behandeling van elección14. Subcutane immunotherapie heeft een geschiedenis van meer dan honderd jaar sinds de eerste toepassing in Engeland in 1911 door Leonard Noon15. Het wordt toegepast in twee fasen: een fase van tolerantie-inductie en onderhoud. Na de inductiefase van tolerantie waarin de dosis geleidelijk wordt verhoogd om de geplande dosis te bereiken, begint de mantenimiento13-fase. De onderhoudsdosis wordt elke twee tot zes weken toegediend, afhankelijk van de eigenschappen van extracto14. Immunotherapie wordt doorgaans gedurende drie tot vijf jaar voortgezet en resulteert in immunologische tolerantie (gedefinieerd als de afwezigheid van een specifieke immuunrespons tegen een allergeen, hetzij eigen of vreemd, veroorzaakt door eerder contact) en controlesymptomen op lange termijn, zelfs na stopzetting, tot 75 jaar. % pacientes13,14. De tijd die nodig is om de therapeutische respons op gang te brengen is verlengd, gemiddeld 6 maanden13,14. Het belangrijkste nadeel, als gevolg van dit probleem, is een slechte therapietrouw, daarom is het noodzakelijk om strategieën te vinden om de respons terapéutica te versnellen16. Tegenwoordig is het duidelijk bekend dat astma met gebruik van vitamine D plus immunotherapie symptomen vermindert en medicatiegebruik geassocieerd met verhoogde IgG4, IL10, TGF-b17 en T-lymfocyten reg18 vermindert. Het remt ook immunologische reacties zoals verhoogd cytokineprofiel TH17 en verlaagd IL-10, gemedieerd door TH1-lymfocyten en TH 1719. Bovendien vermindert het ontsteking en cytokine-gemedieerde expressie van TH219-cellen. Eerder toonde het in een diermodel aan dat vitamine D IL-5 en IL-13 verlaagt in 3 maanden20. Verschillende estudio's21,22,25 tonen aan dat vitamine D de aanmaak van CD4 + CD25 + FOXP3 Treg + stimuleert, wat zou helpen om meer temprano21 immunologische tolerantie te produceren. Bij patiënten met astma die immunotherapie kregen, werd meer vitamine D vergeleken met een andere groep die alleen immunotherapie kreeg, verbetering van de symptomen eerder gedocumenteerd in de eerste groep, met een statistisch significante waarde21. Klinische studies hebben vitamine D bewezen bij allergische ziekten zoals allergische rhinitis en astma en dermatitis atópica22. Het is bekend dat suppletie met vitamine D meer conventionele behandeling bij atopische dermatitis de verdwijning van de ernst van de symptomen 40% sneller verbetert dan wanneer conventionele behandeling alleen wordt gebruikt, dwz vermijd het allergeen, huidhydratatie, antihistaminica en steroïden; ook normaliseert het patronen van TH1, TH2, TH17 en Treg in 3 maanden22. De American Society of endocrinology beschouwde normaal serum 25 (OH) D wanneer ze hoger zijn dan 30 ng / ml, falen tussen 21 en 29 ng / ml en minder dan 20 ng / ml23 deficiëntie. Eerdere studies bevelen aan dat patiënten die baat hebben bij de aanvullende toediening van vitamine D degenen zijn die serum 25 (OH) D vertonen van minder dan 30 ng / ml24,25. De eisen bij kinderen van 0 tot 1 jaar zijn minimaal 400 IE/dag en kinderen ouder dan 1 jaar minimaal 600 IE/dag.27. Om bloedspiegels hoger dan 30 ng/ml te houden, is minimaal 1000 IE/dag nodig voor kinderen ouder dan 1 jaar. Om vitamine D-tekort te corrigeren worden waarden tussen 1000 IE en 4000 IE gebruikt bij kinderen zonder graf27. Als waarden hoger dan 5000 IE bij kinderen worden gebruikt, wordt estricta27 medisch toezicht aanbevolen. De bijwerkingen zijn veranderingen in serumspiegels van calcium en parathormona27.

PROBLEEM Allergische rhinitis vormt een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid. In Mexico varieert de prevalentie van 10 tot 30%. Immunotherapie is de voorkeursbehandeling, maar de tijd die nodig is om de therapeutische respons te starten is verlengd, gemiddeld 6 maanden, wat resulteert in een slechte adhesie variërend van 13% tot 89%. U moet dus strategieën vinden om de therapeutische respons te versnellen. Het is bekend dat de toediening van vitamine D-immunotherapie bij allergische ziekten de symptomen vermindert, evenals het gebruik van geneesmiddelen die geassocieerd zijn met verhoogde IgG4-, IL10-, TGF-b- en Treg-cellen. Remt ook gemedieerde immuunreacties TH1- en TH17-cellen, vermindert allergische ontsteking en cytokine-expressie gemedieerd door TH2-cellen, hoewel het niet bekend is of de starttijd de werking van specifieke immunotherapie bij kinderen met allergische rhinitis vermindert. Het is bekend dat toevoeging van vitamine D aan de conventionele behandeling van patiënten met atopische dermatitis de ernst van de symptomen 40% sneller vermindert (3 maanden) dan bij de conventionele behandeling (5 maanden). Daarom stellen we voor dat de toediening van vitamine D als adjuvans voor immunotherapie de starttijd van immunotherapie met ten minste 40% kan verkorten en dat de effectiviteit ervan wordt verbeterd door een betere therapietrouw.

MOTIVERING Problemen op school en op het werk die patiënten met RA ervaren, worden veroorzaakt door hyaliene rinorroe, verstopte neus en jeuk en niezen bespaart herhaling. Vaak gaan ze gepaard met ademhalingssymptomen, zoals rode ogen, oogpruritus, tranenvloed en fotofobie. In mindere mate otische en palatale pruritus. Een slechte beheersing van deze ziekte wordt in verband gebracht met een slechte kwaliteit van leven, slechte uitvoering van dagelijkse activiteiten op de werkvloer en/of studie, sociale en economische problemen. U kunt het verloop van andere allergische aandoeningen bemoeilijken; 80% van de patiënten met astma lijdt aan allergische rhinitis en 20 tot 40% van de patiënten met allergische rhinitis heeft waarschijnlijk astma. De mortaliteit is laag, maar de morbiditeit is een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid. Een ander probleem van patiënten met rhinitis alégica is het gebrek aan therapietrouw aan de subcutane specifieke allergeen-immunotherapie. Het is gebaseerd op recente studies van bekende werkingsmechanismen van vitamine D in bepaalde elementen van het immuunsysteem, en de invloed ervan op het beloop van allergische rhinitis. adhesie van specifieke immunotherapie.

HYPOTHESE Als de toediening van conventionele behandeling plus vitamine D bij patiënten met atopische dermatitis en astma-achtige allergische rhinitis-entiteiten de ernst van de symptomen 40% sneller vermindert in vergelijking met conventionele behandeling, dan zal toediening van vitamine D samen met immunotherapie bij kinderen met allergische rhinitis verminderen ten minste 40% van de aanvangstijd van subcutane specifieke immunotherapie door vroegste immunologische veranderingen (TregTh17) en is consistent met standaardisatie in laboratoriumwaarden en klinische verbetering beoordeeld door vragenlijsten gevalideerde kwaliteit van leven.

DOELSTELLINGEN ALGEMEEN

• Evalueer de effectiviteit van vitamine D als aanvulling op specifieke allergeen-immunotherapie bij kinderen van 5-13 jaar oud met de diagnose allergische rhinitis wat betreft het verkorten van de therapeutische responstijd.

SPECIFIEK

• Vergelijk de tijd van klinische verbetering en therapietrouw tussen de groep die vitamine D kreeg en de groep die placebo kreeg.
• Analyseer de relatie tussen de waarden van vitamine D, serum totaal IgE, serum eosinofielen en nasale cytologie in beide groepen voor en na de behandeling.
• Om de veiligheid van vitamine D in serumcalcium in de interventiegroep te beoordelen.
• Kwantificeer TH17- en Treg-cellen voor en na de behandeling. Beoordeel in situ expressie van markers door analyse van messenger RNA-transcripten Vrouwelijke en mannelijke patiënten van 5-13 jaar die het Algemeen Ziekenhuis van Mexico "Dr Eduardo Liceaga" bezoeken in dienst van de Allergy and Inmnulogía Clinic, gediagnosticeerd met allergische rhinitis, die voldoen aan de diagnostische ARIA-criteria en zijn gesensibiliseerd voor een aeroallergeen cutáneas28 geïdentificeerd door tests.

BEREKENING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE

Om de steekproefomvang te berekenen, baseren we ons op een studie uitgevoerd in Italië en de Verenigde Staten over het gebruik van vitamine D bij kinderen met atopische dermatitis. Ze gebruikten vitamine D plus conventionele therapie. We berekenden dat de effectgrootte voor dit onderzoek 0,65 was. De steekproef werd berekend met behulp van het gemiddelde verschil van het G Power-programma van 2 onafhankelijke groepen met als belangrijke overwegingen:

Effectgrootte = 0,65 Alfa = 0,05 Ondermaats = 80% Verliezen = 10% Het resultaat was 80 patiënten, 40 per groep. VERWERKEN

Patiënten van 5-13 jaar, vrouwelijk en mannelijk, ondertekening van toestemming omvat voorafgaande geïnformeerde toestemming, meer door hun wettelijke vertegenwoordigers en zichzelf. Om aan de uitsluitingscriteria te voldoen, zal een klinische en laboratoriumanalyse worden uitgevoerd die is opgesteld om primaire en secundaire immunodeficiënties te beoordelen, lichamelijk onderzoek en radiografie van neusbijholten om chronische nasale pollinose uit te sluiten, indien niet goed reageren op de behandeling, vraag tomografie sinus, zijn uitgesloten als ze in het serviceplan chirurgische KNO zijn, moeten ze maagd zijn van elke behandeling met vitamine D en de afgelopen 5 jaar geen immunotherapie voor allergische aandoeningen hebben gekregen. Ze worden willekeurig en in dezelfde verhouding verkregen door willekeurige getallen in Excel. 3 klinische beoordelingen en bemonstering voor laboratoriumonderzoek, baseline, nog een na 3 maanden en de laatste 6 maanden in de 2 groepen. klinische parameters werden beoordeeld met gevalideerde vragenlijst RQLQ-monsters voor BH, IgE, IgG, totaal IgA, nasale cytologie werden genomen, huidtesten met allergenen op basis van de normen van de American Association of Alergia26 werden gemaakt, serumvitaminespiegels werden gemeten D. concentraties van IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ en TNF (BD CBA Human Th1 / Th2 / Th17 Kits) zullen worden gemeten; percentages en absolute aantallen Treg-cellen (CD4 + CD25 + FoxP3 +) en Th17 (CD3 + CD4 + CD161 + CD196 + (CCR6 +)). Na het verwerken van de bloedmonsters en het verkrijgen van cellen in het laboratorium volgens de aanbevelingen van de leverancier, worden ze gemarkeerd met het volgende fluorescerende antilichaam:

anti-CD196 (CCR6) AlexaFluor 647 anti-CD3 APC / Cy7 anti-CD4 PE-Cy5 anti-CD161 PE / Cy7 antiCD Alexa Fluor 488-25 PE anti-FoxP3 De analyse wordt uitgevoerd bij de Onderzoekseenheid Experimentele Geneeskunde, UNAM, in het laboratorium HIPAM (lever, pancreas en motiliteit). FACSCalibur flowcytometer met DIVA software II wordt gebruikt. ten minste 10.000 10.000 regulatoire T-cellen en Th17 worden geanalyseerd.

STATISTISCHE ANALYSE Het wordt geanalyseerd in SPSS. De resultaten worden uitgedrukt door beschrijvende statistiek. Voor vergelijking van middelen zal t student worden gebruikt. Het zal worden geanalyseerd met ANOVA, herhaalde metingen in de tijd en het algemene lineaire model. Daarnaast zullen structurele vergelijkingsmodellering en analyse van de hoofdcomponenten worden gemaakt. P-waarden