Dlouhodobá stabilita LFP zaznamenaná z STN a účinky DBS

Návrh a metody studie

Bude přijato deset pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD), kteří jsou plánováni na bilaterální STN DBS. Operace DBS bude provedena v západní nemocnici v Torontu podle standardní klinické péče. Studie budou prováděny na dvou místech: Toronto Western Hospital a London Mobility Laboratory na Western University. Záznam STN LFP pomocí externalizovaných svodů DBS, účinky DBS na různých frekvencích na motorické symptomy PD budou studovány v Toronto Western Hospital. Studie chůze s celotělovým kinematickým měřením, záznamem LFP a účinky různých stimulačních frekvencí budou studovány v London Mobility Laboratory (LML) na Western University.

Nástin časové osy studie je uveden v tabulce (2, 3 a 4). Standardizované prováděné úkoly jsou uvedeny v tabulce 5. Deset pacientů s PD s bilaterální DBS v STN bude studováno po dobu šesti návštěv na každém pracovišti (TWH a LML). Uskuteční se také předchirurgická základní návštěva LML. Pacienti budou nejprve vyšetřeni 1-3 dny po implantaci elektrody DBS a před implantací generátoru pulsů. Lokální potenciál pole (LFP) bude zaznamenáván z bilaterálních elektrod STN DBS pomocí externalizovaných svodů. Po internalizaci elektrod DBS a vložení generátoru pulsů (Activa PC+S, Medtronic) budou pacienti do 7 dnů vyšetřeni na druhou návštěvu. Programování DBS bude prováděno podle obvyklé klinické praxe. Pacienti budou poté studováni 1, 2, 6, 12 a 18 měsíců po operaci.

Návštěvy v Torontské západní nemocnici (TWH)

Návštěva 1 (TWH V1) Tato návštěva získá "akutní" záznam LFP pro srovnání s chronickými záznamy. Pacienti budou vyšetřeni 1-3 dny po zavedení elektrody, když jsou elektrody externalizovány. Jedná se o dvoudenní návštěvu, jeden den ve stavu bez medikace (vysazení přes noc) a jeden den ve stavu na medikaci v náhodném pořadí. Ve stavu na medikaci bude podáno 125 % ekvivalentu levodopy první ranní předoperační dávky, aby se zvýšila šance na zaznamenání dyskineze vyvolané levodopou.

Fáze 1: LFP bude zaznamenáváno z bilaterálních elektrod STN DBS spolu s EEG skalpu. Obr. 3 ukazuje schematické znázornění nastavení záznamu. K měření frekvencí třesů a dyskinezí vyvolaných levodopou bude použito povrchové EMG a akcelerometry. Bude provedeno hodnocení mUPDRS a Rushova hodnotící stupnice dyskineze (pro záznamy o medikaci). Záznamy budou pořizovány v klidu a zatímco pacienti provádějí extenzivní pohyby zápěstí vlastním tempem. Pro každého pacienta budou určeny nejvýraznější frekvence LFP v oscilacích pásem θ, β a γ v klidu a během dobrovolných pohybů ve stavu zapnuté i vypnuté medikace (individuální frekvence) a také kontakt elektrody, který vykazuje nejvýraznější oscilace LFP . Tento záznam bude trvat přibližně jednu hodinu. Analýza dat bude trvat jednu hodinu, během které bude mít pacient přestávku.

Fáze 2: Bude zahrnovat stimulaci. Svody DBS budou připojeny k externímu stimulátoru a zařízení „filtr DBS“ pro záznam LFP během DBS. Čtyři podmínky DBS budou studovány v náhodném pořadí:

1) vysoká frekvence (185 Hz), 2) individualizovaná frekvence γ, která vykazuje maximální vrchol v klidu (γ klid, stanoveno ze stupně 1), 3) individualizovaná frekvence γ, která vykazuje maximální nárůst při dobrovolných pohybech (pohyb γ, stanovený z fáze 1) a 4) žádná stimulace. Kontakt bude vybrán na základě umístění v rámci STN z pooperační MRI pomocí metod publikovaných naší skupinou a maximálních změn v pásmech θ a β s dobrovolnými pohyby (1. fáze). Zvolený DBS kontakt bude katoda (-ve) a anoda (+ve) bude povrchová elektroda umístěná na hrudní stěně (podobná kontaktu -ve, pouzdro +ve běžně používané v terapeutické DBS). Šířka pulzu bude nastavena na 100 μs a proud bude nejvyšší (maximálně 5 mA) bez vyvolání nepříznivého efektu. LFP bude zaznamenáváno z elektrodových kontaktů sousedících s elektrodovým kontaktem používaným pro DBS pomocí bipolární montáže, aby bylo umožněno maximální zrušení stimulačních artefaktů. Pokud je například pro DBS použit kontakt 2, bude LFP nahráno z kontaktů 1 a 3. Pro každý stav bude 15 minut DBS v klidu následovat hodnocení mUPDRS při zachování DBS. Pacienti budou nahráváni na video, aby bylo umožněno následné video vyhodnocování mUPDRS a hodnotící stupnice Rush dyskineze zaslepenými hodnotiteli. DBS pro pravou a levou STN bude studována v náhodném pořadí, jedna strana bude dopoledne a jedna strana odpoledne. Vyšetřovatelé provedli složitější stimulační protokoly u pacientů s PD s STN DBS.

Druhý den studia proběhne následující den. Postup bude stejný jako v 1. den kromě toho, že stav medikace (zapnutá nebo vypnutá medikace) se bude střídat s 1. dnem v náhodném pořadí.

Návštěva 2 (TWH-V2) Účelem této návštěvy je získat časný záznam LFP ze zařízení Activa PC+S před zahájením programování DBS. Tato návštěva bude provedena do 4 týdnů od internalizace elektrod DBS a vložení generátoru pulsů (Activa PC+S), ale předtím, než se generátor pulsů zapne pro programování. Návštěva bude probíhat dva dny, jeden den ve stavu bez medikace (vysazení přes noc) a jeden den ve stavu bez medikace v náhodném pořadí jako u návštěvy 1. Postup je identický pro návštěvu 1 se záznamem LFP v klidu a během úlohy extenze zápěstí s vlastním tempem, po které následuje testování 4 různých podmínek stimulace. LFP však bude zaznamenáván ze zařízení Activa PC+S pomocí režimu uplink v reálném čase, aby bylo zajištěno nepřetržité nahrávání spíše než z externích vedení. Vzhledem k tomu, že zařízení může zaznamenávat LFP pouze z jednoho páru kontaktů z každé elektrody (pravé a levé) současně, pro záznamy v klidovém stavu, aby se prozkoumal rozdíl mezi zapnutými a vypnutými léky, budou vyšetřovatelé používat režim „montážního rozmítání“, který bude zaznamenávat střídavě ze všech šesti možných kombinací bipolárních kontaktů (0-1, 1-2, 2-3, 0-2, 0-3, 1-3) pro každou elektrodu. Pro pohyby extenze zápěstí budeme zaznamenávat z bipolárního kontaktního páru, který způsobil největší změnu v γ oscilacích s dopaminergními léky a dobrovolnými pohyby na základě výsledků návštěvy 1. Navíc budeme nahrávat ze sousední dvojice kontaktů. Pokud bylo například zjištěno, že kontakt 1-2 produkuje maximální γ vrchol, budou studovány kontakty 1-2 a také kontakty 0-1 a 2-3. Každý pár elektrodových kontaktů bude studován v samostatných bězích. Po záznamu LFP (fáze 1) budou stanoveny jednotlivé frekvenční špičky γ. Fáze 2 bude studovat účinky DBS při vysoké frekvenci, γ klidu, γ pohybu a žádné stimulaci hodnocené v náhodném pořadí se záznamem STN LFP během stimulace jako při návštěvě 1. Stejný kontakt použitý pro DBS při návštěvě 1 bude použit s monopolární montáží (kontakt -ve, případ +ve). LFP se zaznamenává ze sousedních kontaktů s bipolární montáží, jak je popsáno v návštěvě 1, ale pro záznam LFP bude použito implantované zařízení Activa PC+S

Návštěvy 3-6 (TWH-V3, V4, V5 a V6) Po návštěvě 2 bude DBS programování provedeno podle obvyklé klinické praxe a jeho dokončení trvá asi 2-4 týdny. Pacienti budou poté zkoumáni 2, 6, 12 a 18 měsíců po operaci. Postup hodnocení bude stejný jako při návštěvě 2 s tím rozdílem, že nastavení „vysokofrekvenční“ stimulace bude nastavení, které pacient normálně používá pro klinický přínos (130-185 Hz) namísto 185 Hz.

Návštěvy v London Mobility Laboratory (Western University) Návštěva 1 se uskuteční před operací za účelem získání základních údajů o chůzi a kinematických měřeních ve stavech zapnuté a vypnuté medikace. U návštěv 2, 3 a 7 se návštěvy TWH uskuteční 1–5 dní před návštěvami laboratoře London Mobility Laboratory. Stimulace frekvence γ, která se má použít při návštěvách laboratoře London Mobility Laboratory, bude frekvence „pohybu γ“ určená z odpovídající návštěvy TWH.