Langdurige stabiliteit van LFP opgenomen van de STN en de effecten van DBS

Studie ontwerp en methoden

Er zullen tien patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) worden geworven die gepland staan ​​voor bilaterale STN DBS. DBS-operatie zal worden uitgevoerd in het Toronto Western Hospital volgens de standaard klinische zorg. De onderzoeken zullen worden uitgevoerd op twee locaties: het Toronto Western Hospital en het London Mobility Laboratory aan de Western University. Opname van STN LFP met behulp van externe DBS-leads, de effecten van DBS op verschillende frequenties op PD-motorische symptomen zullen worden bestudeerd in het Toronto Western Hospital. Gangstudies met kinematische metingen van het hele lichaam, registratie van LFP en effecten van verschillende stimulatiefrequenties zullen worden bestudeerd aan het London Mobility Laboratory (LML) aan de Western University.

Tabel (2, 3 en 4) geeft een overzicht van de tijdlijn van het onderzoek. Gestandaardiseerde uitgevoerde taken worden weergegeven in tabel 5. Tien PD-patiënten met bilaterale DBS in STN zullen worden bestudeerd voor zes bezoeken aan elke locatie (TWH en LML). Er zal ook een preoperatief basisbezoek aan LML zijn. Patiënten zullen eerst worden onderzocht 1-3 dagen na de implantatie van de DBS-elektrode en vóór de implantatie van de pulsgenerator. Lokale veldpotentiaal (LFP) zal worden geregistreerd van bilaterale STN DBS-elektroden met behulp van externe leads. Na het internaliseren van de DBS-leads en het inbrengen van de pulsgenerator (Activa PC+S, Medtronic), zullen de patiënten binnen 7 dagen worden onderzocht voor een tweede bezoek. DBS-programmering zal worden uitgevoerd zoals gebruikelijk in de klinische praktijk. Patiënten zullen vervolgens 1, 2, 6, 12 en 18 maanden postoperatief worden bestudeerd.

Bezoeken aan het Toronto Western Hospital (TWH)

Bezoek 1 (TWH V1) Bij dit bezoek wordt een "acute" LFP-opname verkregen voor vergelijking met chronische opnames. Patiënten zullen 1-3 dagen na het inbrengen van de elektrode worden onderzocht wanneer de geleidingsdraden worden uitwendig. Dit is een bezoek van twee dagen, met één dag zonder medicatie ('s nachts stoppen) en één dag met medicatie in willekeurige volgorde. Voor de medicatiestatus wordt 125% van het levodopa-equivalent van de eerste preoperatieve ochtenddosis toegediend om de kans op het optreden van levodopa-geïnduceerde dyskinesie te vergroten.

Fase 1: LFP wordt geregistreerd van bilaterale STN DBS-elektroden samen met hoofdhuid-EEG. Fig. 3 toont een schematische weergave van de opname-opstelling. Oppervlakte-EMG en versnellingsmeter zullen worden gebruikt om de tremorfrequenties en door levodopa geïnduceerde dyskinesieën te meten. mUPDRS en de Rush dyskinesie beoordelingsschaal (voor op medicatieregistraties) beoordelingen zullen worden uitgevoerd. Er worden opnames gemaakt in rust en terwijl de patiënten in hun eigen tempo polsextensiebewegingen uitvoeren. De meest prominente LFP-frequenties in de θ-, β- en γ-bandoscillaties in rust en tijdens vrijwillige bewegingen in zowel aan- als uit-medicatietoestanden (geïndividualiseerde frequenties), evenals het elektrodecontact dat de meest prominente LFP-oscillaties vertoont, zullen voor elke patiënt worden bepaald . Deze opname duurt ongeveer een uur. De data-analyse duurt een uur waarin de patiënt pauze heeft.

Fase 2: Dit omvat stimulatie. De DBS-leads worden aangesloten op een externe stimulator en een "filter DBS"-apparaat om LFP op te nemen tijdens DBS. Vier DBS-condities zullen in willekeurige volgorde worden bestudeerd:

1) hoge frequentie (185 Hz), 2) de geïndividualiseerde γ-frequentie die een maximale piek in rust laat zien (γ-rust, bepaald uit stadium 1), 3) de geïndividualiseerde γ-frequentie die een maximale toename vertoont bij vrijwillige bewegingen (γ-beweging, bepaald uit stadium 1), en 4) geen stimulatie. Het contact zal worden geselecteerd op basis van locatie binnen de STN van postoperatieve MRI met behulp van door onze groep gepubliceerde methoden en maximale veranderingen in de θ- en β-banden met vrijwillige bewegingen (fase 1). Het geselecteerde DBS-contact is de kathode (-ve) en de anode (+ve) is een oppervlakte-elektrode die op de borstwand wordt geplaatst (vergelijkbaar met contact -ve, case +ve dat vaak wordt gebruikt bij therapeutische DBS). De pulsbreedte wordt ingesteld op 100 μs en de stroom is het hoogst (maximaal 5 mA) zonder nadelige effecten te veroorzaken. LFP wordt opgenomen vanaf de elektrodecontacten naast die gebruikt voor DBS met behulp van een bipolaire montage om een ​​maximale annulering van stimulusartefacten mogelijk te maken. Als contact 2 bijvoorbeeld wordt gebruikt voor DBS, wordt LFP opgenomen van contacten 1 en 3. Voor elke aandoening wordt 15 minuten DBS tijdens rust gevolgd door mUPDRS-beoordeling terwijl DBS wordt gehandhaafd. Patiënten zullen op video worden opgenomen om daaropvolgende videoscores van mUPDRS en de Rush dyskinesia-beoordelingsschaal door geblindeerde beoordelaars mogelijk te maken. DBS voor de rechter en linker STN wordt in willekeurige volgorde bestudeerd, met een kant in de ochtend en een kant in de middag. Onderzoekers hebben complexere stimulatieprotocollen uitgevoerd bij PD-patiënten met STN DBS.

De volgende dag vindt de tweede studiedag plaats. De procedure is hetzelfde als op dag 1, behalve dat de medicatiestatus (met of zonder medicatie) wordt afgewisseld met dag 1 in willekeurige volgorde.

Bezoek 2 (TWH-V2) Het doel van dit bezoek is om vroege LFP-opnamen van het Activa PC+S-apparaat te verkrijgen voordat de DBS-programmering begint. Dit bezoek vindt plaats binnen 4 weken na het internaliseren van de DBS-leads en het inbrengen van de pulsgenerator (Activa PC+S), maar voordat de pulsgenerator wordt ingeschakeld voor programmering. Het bezoek zal over twee dagen worden uitgevoerd, één dag zonder medicatie ('s nachts stoppen) en één dag met medicatie in willekeurige volgorde zoals in Bezoek 1. De procedure is identiek voor Bezoek 1 met registratie van LFP in rust en tijdens een polsextensietaak in eigen tempo, gevolgd door het testen van 4 verschillende stimulatiecondities. LFP wordt echter opgenomen vanaf het Activa PC+S-apparaat met behulp van de real-time uplink-modus om continue opname te bieden in plaats van externe leads. Aangezien het apparaat slechts LFP kan opnemen van één paar contacten van elke elektrode (rechts en links) tegelijk, zullen onderzoekers voor opnames in de rusttoestand om het verschil tussen aan- en uit-medicatie te onderzoeken, de "montage sweep"-modus gebruiken die zal afwisselend opnemen van alle zes mogelijke combinaties van bipolaire contacten (0-1, 1-2, 2-3, 0-2, 0-3, 1-3) voor elke elektrode. Voor de polsextensiebewegingen zullen we opnemen van het bipolaire contactpaar dat de grootste verandering in γ-oscillaties veroorzaakte met dopaminerge medicatie en vrijwillige bewegingen op basis van de resultaten van bezoek 1. Bovendien nemen we op van het aangrenzende contactpaar. Als bijvoorbeeld blijkt dat contact 1-2 de maximale γ-piek produceert, worden zowel contacten 1-2 als contacten 0-1 en 2-3 bestudeerd. Elk paar elektrodecontacten zal in afzonderlijke runs worden bestudeerd. Na de LFP-opname (stap 1) worden de individuele γ-frequentiepieken vastgesteld. Fase 2 bestudeert de effecten van DBS bij hoge frequentie, γ rust, γ beweging en geen stimulatie beoordeeld in willekeurige volgorde met opname van STN LFP tijdens stimulatie zoals in Bezoek 1. Hetzelfde contact dat wordt gebruikt voor DBS in Bezoek 1 zal worden gebruikt met monopolaire montage (contact -ve, case +ve). LFP kan worden opgenomen vanaf de aangrenzende contacten met bipolaire montage zoals beschreven in bezoek 1, maar het geïmplanteerde Activa PC+S-apparaat zal worden gebruikt voor LFP-opname

Bezoeken 3-6 (TWH-V3, V4, V5 en V6) Na bezoek 2 wordt de DBS-programmering uitgevoerd zoals gebruikelijk in de klinische praktijk en duurt ongeveer 2-4 weken. Patiënten zullen vervolgens 2, 6, 12 en 18 maanden na de operatie worden bestudeerd. De beoordelingsprocedure is identiek aan die voor bezoek 2, behalve dat de instelling voor stimulatie met "hoge" frequentie de instelling is die normaal door de patiënt wordt gebruikt voor klinisch voordeel (130-185 Hz) in plaats van 185 Hz.

Bezoeken aan het London Mobility Laboratory (Western University) Bezoek 1 vindt plaats vóór de operatie om basisgegevens over het looppatroon en de kinematische metingen te verkrijgen in de toestanden met en zonder medicatie. Voor bezoeken 2, 3 en 7 vinden de TWH-bezoeken 1-5 dagen vóór de London Mobility Laboratory-bezoeken plaats. De γ-frequentiestimulatie die moet worden gebruikt bij de bezoeken aan het London Mobility Laboratory zal de "γ-bewegings"-frequentie zijn die wordt bepaald op basis van het overeenkomstige TWH-bezoek.