Langzeitstabilität von LFP, aufgezeichnet aus dem STN und den Auswirkungen von DBS

Studiendesign und Methoden

Zehn Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD), die für eine bilaterale STN-DBS vorgesehen sind, werden rekrutiert. Die DBS-Operation wird im Toronto Western Hospital gemäß der klinischen Standardversorgung durchgeführt. Die Studien werden an zwei Standorten durchgeführt: dem Toronto Western Hospital und dem London Mobility Laboratory an der Western University. Die Aufzeichnung von STN LFP mit externen DBS-Ableitungen, die Auswirkungen von DBS bei verschiedenen Frequenzen auf motorische Symptome der Parkinson-Krankheit werden am Toronto Western Hospital untersucht. Am London Mobility Laboratory (LML) der Western University werden Gangstudien mit kinematischen Ganzkörpermessungen, Aufzeichnung von LFP und Auswirkungen verschiedener Stimulationsfrequenzen untersucht.

Eine Übersicht über den zeitlichen Ablauf der Studie ist in Tabelle (2, 3 und 4) angegeben. Die durchgeführten standardisierten Aufgaben sind in Tabelle 5 aufgeführt. Zehn PD-Patienten mit bilateraler DBS in STN werden für sechs Besuche an jedem Standort (TWH und LML) untersucht. Es wird auch einen präoperativen Baseline-Besuch bei LML geben. Die Patienten werden erstmals 1-3 Tage nach der DBS-Elektrodenimplantation und vor der Implantation des Impulsgenerators untersucht. Das lokale Feldpotential (LFP) wird von bilateralen STN-DBS-Elektroden unter Verwendung von nach außen geführten Elektroden aufgezeichnet. Nach der Internalisierung der DBS-Elektroden und dem Einsetzen des Impulsgenerators (Activa PC+S, Medtronic) werden die Patienten innerhalb von 7 Tagen für einen zweiten Besuch untersucht. Die DBS-Programmierung wird gemäß der üblichen klinischen Praxis durchgeführt. Die Patienten werden dann 1, 2, 6, 12 und 18 Monate postoperativ untersucht.

Besuche im Toronto Western Hospital (TWH)

Besuch 1 (TWH V1) Bei diesem Besuch wird eine „akute“ LFP-Aufzeichnung zum Vergleich mit chronischen Aufzeichnungen erstellt. Die Patienten werden 1-3 Tage nach dem Einführen der Elektroden untersucht, wenn die Elektroden nach außen geführt werden. Dies ist ein zweitägiger Besuch, mit einem Tag ohne Medikation (Entzug über Nacht) und einem Tag mit Medikation in zufälliger Reihenfolge. Im medikamentösen Zustand werden 125 % des Levodopa-Äquivalents der ersten präoperativen Morgendosis verabreicht, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass eine Levodopa-induzierte Dyskinesie registriert wird.

Stufe 1: LFP wird von bilateralen STN-DBS-Elektroden zusammen mit dem Kopfhaut-EEG aufgezeichnet. Abb. 3 zeigt eine schematische Darstellung des Aufnahmeaufbaus. Oberflächen-EMG und Akzelerometer werden verwendet, um die Tremorfrequenzen und Levodopa-induzierten Dyskinesien zu messen. mUPDRS und die Rush-Dyskinesie-Bewertungsskala (für Aufzeichnungen über Medikamente) werden durchgeführt. Die Aufzeichnungen werden in Ruhe und während die Patienten selbstbestimmte Bewegungen zur Streckung des Handgelenks durchführen. Für jeden Patienten werden die markantesten LFP-Frequenzen in den θ-, β- und γ-Band-Oszillationen in Ruhe und während willkürlicher Bewegungen sowohl im Zustand mit als auch ohne Medikation (individualisierte Frequenzen) sowie der Elektrodenkontakt bestimmt, der die markantesten LFP-Oszillationen zeigt . Diese Aufnahme dauert etwa eine Stunde. Die Datenanalyse dauert eine Stunde, in der der Patient eine Pause hat.

Stufe 2: Dies beinhaltet eine Stimulation. Die DBS-Elektroden werden mit einem externen Stimulator und einem „Filter-DBS“-Gerät verbunden, um LFP während DBS aufzuzeichnen. Vier DBS-Bedingungen werden in zufälliger Reihenfolge untersucht:

1) Hochfrequenz (185 Hz), 2) die individualisierte γ-Frequenz, die maximale Spitzenwerte in Ruhe zeigt (γ Ruhe, bestimmt aus Stufe 1), 3) die individualisierte γ-Frequenz, die maximale Zunahme bei willkürlichen Bewegungen zeigen (γ Bewegung, bestimmt aus Stufe 1) und 4) keine Stimulation. Der Kontakt wird basierend auf dem Ort innerhalb des STN aus der postoperativen MRT unter Verwendung von Methoden ausgewählt, die von unserer Gruppe veröffentlicht wurden, und den maximalen Veränderungen in den θ- und β-Bändern mit willkürlichen Bewegungen (Stufe 1). Der ausgewählte DBS-Kontakt ist die Kathode (-ve) und die Anode (+ve) ist eine Oberflächenelektrode, die an der Brustwand platziert wird (ähnlich dem Kontakt –ve, Fall +ve, der üblicherweise bei therapeutischem DBS verwendet wird). Die Impulsbreite wird auf 100 μs eingestellt und der Strom wird am höchsten sein (maximal 5 mA), ohne nachteilige Auswirkungen hervorzurufen. LFP wird von den Elektrodenkontakten neben dem für DBS verwendeten unter Verwendung einer bipolaren Montage aufgezeichnet, um eine maximale Auslöschung von Stimulusartefakten zu ermöglichen. Wenn beispielsweise Kontakt 2 für DBS verwendet wird, wird LFP von den Kontakten 1 und 3 aufgezeichnet. Für jede Bedingung folgt auf 15 Minuten DBS im Ruhezustand eine mUPDRS-Bewertung, während DBS aufrechterhalten wird. Die Patienten werden per Video aufgezeichnet, um eine anschließende Videobewertung von mUPDRS und der Rush-Dyskinesie-Bewertungsskala durch verblindete Bewerter zu ermöglichen. DBS für den rechten und linken STN wird in zufälliger Reihenfolge untersucht, mit einer Seite am Morgen und einer Seite am Nachmittag. Forscher haben komplexere Stimulationsprotokolle bei PD-Patienten mit STN DBS durchgeführt.

Der zweite Studientag findet am nächsten Tag statt. Das Verfahren ist das gleiche wie an Tag 1, außer dass der Medikationsstatus (Medikament ein oder aus) in zufälliger Reihenfolge mit Tag 1 abwechselt.

Besuch 2 (TWH-V2) Der Zweck dieses Besuchs besteht darin, eine frühe LFP-Aufzeichnung vom Activa PC+S-Gerät zu erhalten, bevor die DBS-Programmierung beginnt. Dieser Besuch wird innerhalb von 4 Wochen nach der Internalisierung der DBS-Elektroden und dem Einsetzen des Impulsgenerators (Activa PC+S) durchgeführt, jedoch bevor der Impulsgenerator zur Programmierung eingeschaltet wird. Der Besuch wird über zwei Tage durchgeführt, einen Tag im Zustand ohne Medikation (Entzug über Nacht) und einen Tag im Zustand mit Medikation in zufälliger Reihenfolge wie bei Besuch 1. Das Verfahren ist identisch für Besuch 1 mit Aufzeichnung des LFP in Ruhe und während einer selbstgesteuerten Handgelenkstreckungsaufgabe, gefolgt vom Testen von 4 verschiedenen Stimulationsbedingungen. LFP wird jedoch vom Activa PC+S-Gerät im Echtzeit-Uplink-Modus aufgezeichnet, um eine kontinuierliche Aufzeichnung statt von externen Ableitungen zu ermöglichen. Da das Gerät LFP von jeweils einem Kontaktpaar von jeder Elektrode (rechts und links) gleichzeitig aufzeichnen kann, verwenden die Ermittler für Aufzeichnungen im Ruhezustand den „Montage-Sweep“-Modus, um den Unterschied zwischen ein- und ausgeschalteten Medikamenten zu untersuchen nimmt abwechselnd alle sechs möglichen Kombinationen von bipolaren Kontakten (0-1, 1-2, 2-3, 0-2, 0-3, 1-3) für jede Elektrode auf. Für die Handgelenksverlängerungsbewegungen werden wir von dem bipolaren Kontaktpaar aufzeichnen, das die größte Änderung der γ-Oszillationen mit dopaminergen Medikamenten und willkürlichen Bewegungen basierend auf den Ergebnissen von Besuch 1 erzeugt hat. Zusätzlich werden wir vom benachbarten Kontaktpaar aufnehmen. Wenn beispielsweise festgestellt wurde, dass Kontakt 1-2 die maximale γ-Spitze erzeugt, werden die Kontakte 1-2 sowie die Kontakte 0-1 und 2-3 untersucht. Jedes Elektrodenkontaktpaar wird in getrennten Läufen untersucht. Nach der LFP-Aufzeichnung (Stufe 1) werden die einzelnen γ-Frequenzspitzen ermittelt. In Stufe 2 werden die Auswirkungen von DBS bei hoher Frequenz, γ-Ruhe, γ-Bewegung und keiner Stimulation untersucht, die in zufälliger Reihenfolge mit Aufzeichnung von STN-LFP während der Stimulation wie in Visit 1 bewertet werden. Derselbe Kontakt, der für DBS in Visit 1 verwendet wurde, wird mit monopolarer Montage verwendet (Kontakt -ve, Fall +ve). LFP wird von den angrenzenden Kontakten mit bipolarer Montage aufgezeichnet, wie in Visite 1 beschrieben, aber das implantierte Activa PC+S-Gerät wird für die LFP-Aufzeichnung verwendet

Visiten 3–6 (TWH-V3, V4, V5 und V6) Nach Visite 2 wird die DBS-Programmierung gemäß der üblichen klinischen Praxis durchgeführt und dauert etwa 2–4 ​​Wochen. Die Patienten werden dann 2, 6, 12 und 18 Monate nach der Operation untersucht. Das Bewertungsverfahren ist identisch mit dem für Besuch 2, außer dass die „hohe“ Frequenzstimulationseinstellung die Einstellung ist, die der Patient normalerweise für den klinischen Nutzen verwendet (130-185 Hz) anstelle von 185 Hz.

Besuche im London Mobility Laboratory (Western University) Besuch 1 findet vor der Operation statt, um grundlegende Gang- und kinematische Messdaten in den Zuständen mit und ohne Medikation zu erhalten. Für die Besuche 2, 3 und 7 finden die TWH-Besuche 1-5 Tage vor den Besuchen des London Mobility Laboratory statt. Die bei den Besuchen im London Mobility Laboratory zu verwendende γ-Frequenz-Stimulation ist die „γ-Bewegungs“-Frequenz, die aus dem entsprechenden TWH-Besuch bestimmt wird.