Stabilità a lungo termine di LFP registrata dall'STN e dagli effetti della DBS

Progettazione e metodi di studio

Saranno reclutati dieci pazienti con malattia di Parkinson (PD) che sono in programma per STN DBS bilaterale. La chirurgia DBS verrà eseguita presso il Toronto Western Hospital secondo le cure cliniche standard. Gli studi saranno eseguiti in due siti: il Toronto Western Hospital e il London Mobility Laboratory presso la Western University. La registrazione di STN LFP utilizzando derivazioni DBS esternalizzate, gli effetti della DBS a diverse frequenze sui sintomi motori del PD saranno studiati presso il Toronto Western Hospital. Gli studi sull'andatura con misurazioni cinematiche di tutto il corpo, la registrazione di LFP e gli effetti di diverse frequenze di stimolazione saranno studiati presso il London Mobility Laboratory (LML) della Western University.

Uno schema della sequenza temporale dello studio è fornito nella Tabella (2, 3 e 4). I compiti standardizzati eseguiti sono forniti nella Tabella 5. Dieci pazienti PD con DBS bilaterale in STN saranno studiati per sei visite in ciascun sito (TWH e LML). Ci sarà anche una visita di riferimento prechirurgica a LML. I pazienti saranno prima studiati 1-3 giorni dopo l'impianto dell'elettrodo DBS e prima dell'impianto del generatore di impulsi. Il potenziale di campo locale (LFP) sarà registrato da elettrodi STN DBS bilaterali utilizzando elettrocateteri esternalizzati. Dopo l'internalizzazione degli elettrocateteri DBS e l'inserimento del generatore di impulsi (Activa PC+S, Medtronic), i pazienti saranno studiati entro 7 giorni per una seconda visita. La programmazione DBS verrà eseguita secondo la normale pratica clinica. I pazienti saranno quindi studiati a 1, 2, 6, 12 e 18 mesi dopo l'intervento.

Visite al Toronto Western Hospital (TWH)

Visita 1 (TWH V1) Questa visita otterrà la registrazione LFP "acuta" per il confronto con le registrazioni croniche. I pazienti saranno studiati 1-3 giorni dopo l'inserimento dell'elettrodo quando le derivazioni sono esternalizzate. Questa è una visita di due giorni, con un giorno in stato di sospensione del farmaco (astinenza durante la notte) e un giorno in stato di trattamento in ordine casuale. Per lo stato di trattamento farmacologico, verrà somministrato il 125% dell'equivalente di levodopa della prima dose preoperatoria mattutina per aumentare la possibilità di registrare discinesia indotta da levodopa.

Fase 1: LFP sarà registrato dagli elettrodi STN DBS bilaterali insieme all'EEG del cuoio capelluto. La Fig. 3 mostra una rappresentazione schematica della configurazione della registrazione. L'EMG di superficie e l'accelerometro saranno utilizzati per misurare le frequenze del tremore e le discinesie indotte dalla levodopa. Verranno eseguite le valutazioni mUPDRS e la scala di valutazione della discinesia Rush (per le registrazioni dei farmaci). Le registrazioni verranno effettuate a riposo e mentre i pazienti eseguono movimenti di estensione del polso al proprio ritmo. Saranno determinate per ciascun paziente le frequenze LFP più importanti nelle oscillazioni delle bande θ, β e γ a riposo e durante i movimenti volontari sia in stato di on che off farmaco (frequenze individualizzate), nonché il contatto dell'elettrodo che mostra le oscillazioni LFP più importanti . Questa registrazione richiederà circa un'ora. L'analisi dei dati richiederà un'ora durante la quale il paziente avrà una pausa.

Fase 2: questo comporterà la stimolazione. I cavi DBS saranno collegati a uno stimolatore esterno e un dispositivo "filtro DBS" per registrare LFP durante DBS. Quattro condizioni DBS saranno studiate in ordine casuale:

1) alta frequenza (185 Hz), 2) la frequenza γ individualizzata che mostra il picco massimo a riposo (γ riposo, determinato dalla fase 1), 3) la frequenza γ individualizzata che mostra il massimo aumento con i movimenti volontari (movimento γ, determinato dalla stadio 1) e 4) nessuna stimolazione. Il contatto sarà selezionato in base alla posizione all'interno del STN dalla risonanza magnetica postoperatoria utilizzando i metodi pubblicati dal nostro gruppo e le variazioni massime nelle bande θ e β con movimenti volontari (Fase 1). Il contatto DBS selezionato sarà il catodo (-ve) e l'anodo (+ve) sarà un elettrodo di superficie posizionato sulla parete toracica (simile al contatto -ve, case +ve comunemente usato nella DBS terapeutica). L'ampiezza dell'impulso sarà impostata a 100 μs e la corrente sarà la più alta (massimo 5 mA) senza indurre effetti negativi. LFP verrà registrato dai contatti degli elettrodi adiacenti a quello utilizzato per la DBS utilizzando un montaggio bipolare per consentire la massima cancellazione degli artefatti dello stimolo. Ad esempio, se il contatto 2 viene utilizzato per DBS, LFP verrà registrato dai contatti 1 e 3. Per ogni condizione, 15 minuti di DBS a riposo saranno seguiti dalla valutazione mUPDRS mentre la DBS viene mantenuta. I pazienti verranno videoregistrati per consentire il successivo punteggio video di mUPDRS e la scala di valutazione della discinesia Rush da valutatori in cieco. DBS per il STN destro e sinistro saranno studiati in ordine casuale, con un lato al mattino e un lato al pomeriggio. Gli investigatori hanno eseguito protocolli di stimolazione più complessi in pazienti PD con STN DBS.

Il secondo giorno di studio avrà luogo il giorno successivo. La procedura sarà la stessa del Giorno 1, tranne per il fatto che lo stato del farmaco (on o off farmaco) si alternerà con il Giorno 1 in ordine casuale.

Visita 2 (TWH-V2) Lo scopo di questa visita è ottenere una registrazione LFP anticipata dal dispositivo Activa PC+S prima dell'inizio della programmazione DBS. Questa visita sarà condotta entro 4 settimane dall'internalizzazione degli elettrocateteri DBS e dall'inserimento del generatore d'impulsi (Activa PC+S), ma prima che il generatore d'impulsi venga acceso per la programmazione. La visita sarà condotta nell'arco di due giorni, un giorno nello stato di sospensione del farmaco (ritiro durante la notte) e un giorno nello stato di trattamento in ordine casuale come nella Visita 1. La procedura è identica per la Visita 1 con la registrazione di LFP a riposo e durante un'attività di estensione del polso di autoapprendimento, seguita dal test di 4 diverse condizioni di stimolazione. Tuttavia, LFP verrà registrato dal dispositivo Activa PC+S utilizzando la modalità uplink in tempo reale per fornire una registrazione continua piuttosto che da lead esterni. Poiché il dispositivo può registrare LFP solo da una coppia di contatti da ciascun elettrodo (destro e sinistro) alla volta, per le registrazioni nello stato di riposo per esaminare la differenza tra farmaci accesi e spenti, i ricercatori utilizzeranno la modalità "scansione di montaggio" che registrerà alternativamente da tutte e sei le possibili combinazioni di contatti bipolari (0-1, 1-2, 2-3, 0-2, 0-3, 1-3) per ciascun elettrodo. Per i movimenti di estensione del polso, registreremo dalla coppia di contatto bipolare che ha prodotto il maggior cambiamento nelle oscillazioni γ con farmaci dopaminergici e movimenti volontari basati sui risultati della Visita 1. Inoltre, registreremo dalla coppia di contatti adiacente. Ad esempio, se si trova che il contatto 1-2 produce il massimo picco γ, verranno studiati i contatti 1-2 così come i contatti 0-1 e 2-3. Ciascuna coppia di contatti elettrodici sarà studiata in serie separate. Dopo la registrazione LFP (fase 1), verranno stabiliti i singoli picchi di frequenza γ. La fase 2 studierà gli effetti della DBS ad alta frequenza, riposo γ, movimento γ e nessuna stimolazione valutata in ordine casuale con la registrazione di STN LFP durante la stimolazione come nella Visita 1. Lo stesso contatto utilizzato per DBS nella Visita 1 verrà utilizzato con il montaggio monopolare (contatto -ve, caso +ve). LFP verrà registrato dai contatti adiacenti con montaggio bipolare come descritto nella Visita 1, ma il dispositivo Activa PC+S impiantato verrà utilizzato per la registrazione LFP

Visite 3-6 (TWH-V3, V4, V5 e V6) Dopo la visita 2, la programmazione DBS verrà eseguita secondo la normale pratica clinica e il completamento richiederà circa 2-4 settimane. I pazienti saranno quindi studiati a 2, 6, 12 e 18 mesi dopo l'intervento chirurgico. La procedura di valutazione sarà identica a quella per la Visita 2, tranne per il fatto che l'impostazione della stimolazione a frequenza "alta" sarà l'impostazione normalmente utilizzata dal paziente per il beneficio clinico (130-185 Hz) invece di 185 Hz.

Visite presso il London Mobility Laboratory (Western University) La visita 1 si svolgerà prima dell'intervento chirurgico per ottenere l'andatura di base e i dati delle misurazioni cinematiche negli stati di attivazione e disattivazione del farmaco. Per le visite 2, 3 e 7, le visite TWH avverranno 1-5 giorni prima delle visite del London Mobility Laboratory. La stimolazione della frequenza γ da utilizzare nelle visite del London Mobility Laboratory sarà la frequenza del "movimento γ" determinata dalla corrispondente visita TWH.