Estabilidade a longo prazo do LFP registrado do STN e os efeitos do DBS

Desenho e Métodos do Estudo

Dez pacientes com doença de Parkinson (DP) agendados para DBS STN bilateral serão recrutados. A cirurgia DBS será realizada no Toronto Western Hospital de acordo com o atendimento clínico padrão. Os estudos serão realizados em dois locais: Toronto Western Hospital e London Mobility Laboratory na Western University. Gravação de STN LFP usando eletrodos DBS externalizados, os efeitos DBS em diferentes frequências nos sintomas motores da DP serão estudados no Toronto Western Hospital. Estudos de marcha com medidas cinemáticas de corpo inteiro, registro de LFP e efeitos de diferentes frequências de estimulação serão estudados no London Mobility Laboratory (LML) da Western University.

Um esboço do cronograma do estudo é fornecido na Tabela (2, 3 e 4). Tarefas padronizadas executadas são fornecidas na Tabela 5. Dez pacientes com DP com DBS bilateral em STN serão estudados em seis visitas a cada local (TWH e LML). Haverá também uma visita inicial pré-cirúrgica ao LML. Os pacientes serão estudados primeiro 1-3 dias após a implantação do eletrodo DBS e antes da implantação do gerador de pulsos. O potencial de campo local (LFP) será registrado a partir de eletrodos STN DBS bilaterais usando eletrodos externalizados. Após a internalização dos eletrodos de DBS e a inserção do gerador de pulsos (Activa PC+S, Medtronic), os pacientes serão estudados dentro de 7 dias para uma segunda visita. A programação DBS será realizada de acordo com a prática clínica usual. Os pacientes serão então estudados em 1, 2, 6, 12 e 18 meses de pós-operatório.

Visitas no Toronto Western Hospital (TWH)

Visita 1 (TWH V1) Esta visita obterá gravação LFP "aguda" para comparação com gravações crônicas. Os pacientes serão estudados 1-3 dias após a inserção do eletrodo, quando os eletrodos forem exteriorizados. Esta é uma visita de dois dias, com um dia no estado sem medicação (retirada durante a noite) e um dia no estado com medicação em ordem aleatória. Para o estado sob medicação, 125% do equivalente de levodopa da primeira dose pré-operatória da manhã será administrado para aumentar a chance de registro de discinesia induzida por levodopa.

Estágio 1: LFP será registrado a partir de eletrodos STN DBS bilaterais juntamente com EEG de couro cabeludo. A Fig. 3 mostra uma representação esquemática da configuração de gravação. EMG de superfície e acelerometria serão usados ​​para medir as frequências de tremores e discinesias induzidas por levodopa. As avaliações mUPDRS e a escala de classificação de discinesia de Rush (para registros de medicamentos) serão realizadas. As gravações serão feitas em repouso e enquanto os pacientes realizam movimentos de extensão do punho auto-ritmados. As frequências LFP mais proeminentes nas oscilações das bandas θ, β e γ em repouso e durante movimentos voluntários em ambos os estados de medicação e off (frequências individualizadas), bem como o contato do eletrodo que mostra as oscilações LFP mais proeminentes serão determinados para cada paciente . Esta gravação levará cerca de uma hora. A análise dos dados levará uma hora durante a qual o paciente terá uma pausa.

Estágio 2: Isso envolverá estimulação. Os eletrodos de DBS serão conectados a um estimulador externo e a um dispositivo de "filtro DBS" para registrar o LFP durante o DBS. Quatro condições DBS serão estudadas em ordem aleatória:

1) alta frequência (185 Hz), 2) a frequência γ individualizada que mostra o pico máximo em repouso (γ repouso, determinado a partir do estágio 1), 3) a frequência γ individualizada que mostra aumento máximo com movimentos voluntários (movimento γ, determinado a partir do estágio 1) e 4) sem estimulação. O contato será selecionado com base na localização dentro do STN da ressonância magnética pós-operatória usando métodos publicados por nosso grupo e mudanças máximas nas bandas θ e β com movimentos voluntários (Fase 1). O contato DBS selecionado será o cátodo (-ve) e o ânodo (+ve) será um eletrodo de superfície colocado na parede torácica (semelhante ao contato -ve, caso +ve comumente usado em DBS terapêutico). A largura do pulso será definida em 100 μs e a corrente será a mais alta (máximo de 5 mA) sem induzir efeito adverso. O LFP será registrado a partir dos contatos do eletrodo adjacentes ao usado para DBS usando uma montagem bipolar para permitir o cancelamento máximo de artefatos de estímulo. Por exemplo, se o contato 2 for usado para DBS, o LFP será registrado dos contatos 1 e 3. Para cada condição, 15 min de DBS em repouso serão seguidos por avaliação mUPDRS enquanto DBS é mantido. Os pacientes serão gravados em vídeo para permitir a pontuação de vídeo subseqüente de mUPDRS e a escala de classificação de discinesia de Rush por avaliadores cegos. DBS para o STN direito e esquerdo será estudado em ordem aleatória, com um lado pela manhã e outro lado à tarde. Os investigadores realizaram protocolos de estimulação mais complexos em pacientes com DP com STN DBS.

O segundo dia de estudo ocorrerá no dia seguinte. O procedimento será o mesmo do Dia 1, exceto que o status da medicação (com ou sem medicação) alternará com o Dia 1 em ordem aleatória.

Visita 2 (TWH-V2) O objetivo desta visita é obter a gravação LFP inicial do dispositivo Activa PC+S antes do início da programação DBS. Esta visita será realizada dentro de 4 semanas após a internalização dos eletrodos DBS e inserção do gerador de pulsos (Activa PC+S), mas antes que o gerador de pulsos seja ligado para programação. A visita será realizada em dois dias, um dia sem medicação (retirada durante a noite) e um dia sob medicação em ordem aleatória, como na Visita 1. O procedimento é idêntico para a Visita 1 com registro de LFP em repouso e durante uma tarefa de extensão do punho em ritmo próprio, seguido de teste de 4 condições de estimulação diferentes. No entanto, o LFP será gravado a partir do dispositivo Activa PC+S usando o modo de uplink em tempo real para fornecer gravação contínua em vez de derivações externalizadas. Uma vez que o dispositivo só pode gravar LFP de um par de contatos de cada eletrodo (direito e esquerdo) por vez, para gravações no estado de repouso para examinar a diferença entre medicamentos ativados e desativados, os investigadores usarão o modo "varredura de montagem" que registrará alternadamente de todas as seis combinações possíveis de contatos bipolares (0-1, 1-2, 2-3, 0-2, 0-3, 1-3) para cada eletrodo. Para os movimentos de extensão do punho, registraremos o par de contato bipolar que produziu a maior alteração nas oscilações γ com medicamentos dopaminérgicos e movimentos voluntários com base nos resultados da Visita 1. Além disso, gravaremos do par de contato adjacente. Por exemplo, se o contato 1-2 produzir o pico γ máximo, os contatos 1-2, bem como os contatos 0-1 e 2-3 serão estudados. Cada par de contatos de eletrodo será estudado em corridas separadas. Após a gravação LFP (estágio 1), os picos de frequência γ individuais serão estabelecidos. O estágio 2 estudará os efeitos do DBS em alta frequência, γ repouso, γ movimento e sem estimulação avaliados em ordem aleatória com registro de STN LFP durante a estimulação como na Visita 1. O mesmo contato usado para DBS na Visita 1 será usado com montagem monopolar (contato -ve, caso +ve). O LFP será registrado dos contatos adjacentes com montagem bipolar conforme descrito na Visita 1, mas o dispositivo Implantado PC+S Activa será usado para gravação do LFP

Visitas 3-6 (TWH-V3, V4, V5 e V6) Após a visita 2, a programação DBS será realizada de acordo com a prática clínica usual e leva cerca de 2 a 4 semanas para ser concluída. Os pacientes serão então estudados em 2, 6, 12 e 18 meses após a cirurgia. O procedimento de avaliação será idêntico ao da Visita 2, exceto que a configuração de estimulação de frequência "alta" será a configuração normalmente usada pelo paciente para benefício clínico (130-185 Hz) em vez de 185 Hz.

Visitas no Laboratório de Mobilidade de Londres (Western University) A visita 1 ocorrerá antes da cirurgia para obter a marcha de linha de base e dados de medições cinemáticas nos estados com e sem medicação. Para as visitas 2, 3 e 7, as visitas do TWH ocorrerão de 1 a 5 dias antes das visitas do London Mobility Laboratory. A estimulação de frequência γ a ser utilizada nas visitas do Laboratório de Mobilidade de Londres será a frequência de "movimento γ" determinada a partir da visita TWH correspondente.